의약품 품목변경허가 보고서

접수일자		2024-10-31	접수번호	20240198153 20240198197
변경신청사항		허가조건, 사용상의주의사항 용법·용량, 효능·효과
신 청 인 (회사명)		한국아스트라제네카(주)
제 품 명		린파자정100밀리그램(올라파립) 린파자정150밀리그램(올라파립)
주성분명 (원료의약품등록 번호)		올라파립 (수248-12-ND, 수248-11-ND)
제조/수입 품목		□ 제조 ■ 수입	전문/일반	■ 전문 □ 일반
제형/함량		필름코팅정/이 약 1정(414mg 중) 올라파립 100.0mg 필름코팅정/이 약 1정(618mg 중) 올라파립 150mg
기 허가사항	허가일자	2019-10-29
	효능·효과	난소암 단독요법 • 1차 백금 기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 새로 진단된 진행성 BRCA 변이 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 성인 환자의 유지 요법 • 2차 이상의 백금기반요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 고도 상피성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법 베바시주맙 병용요법 • 1차 백금 기반 항암화학요법과 베바시주맙 병용투여 요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 상동재조합결핍(HRD) 양성(BRCA변이 또는 유전체 불안정성으로 정의)인 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 성인 환자의 병용 유지 요법 유방암 • 이전에 수술 전 보조요법 또는 수술 후 보조요법 조건에서 항암화학요법 치료경험이 있는 gBRCA 변이 HER2-음성 고위험 조기 유방암 성인 환자의 수술 후 보조요법 • 이전에 항암화학요법 치료 경험이 있는 gBRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 성인 환자의 치료. 환자는 수술 전 보조요법, 수술 후 보조요법, 또는 전이성 조건에서 항암화학요법을 받았을 수 있다. 췌장암 1차 백금 기반 항암화학요법을 최소 16주간 받은 후 진행하지 않은 gBRCA 변이 전이성 췌장암 성인 환자의 유지 요법 전립선암 • 이전에 새로운 호르몬 치료제 치료 후 질병이 진행한 경험이 있는 BRCA 변이 전이성 거세 저항성 전립선암 성인 환자의 치료 • 아비라테론 및 프레드니솔론과의 병용요법 : 전이성 거세 저항성 전립선암 진단 후 항암화학요법 치료경험이 없는 성인 환자의 치료
	용법·용량	이 약은 300 mg (150 mg 2정)씩 1일 2회 경구투여한다(1일 총 용량 600 mg). 투여 기간 진행성 BRCA 변이 고도 상피성 난소암(난관암 또는 일차복막암 포함)의 단독 유지 요법 : 2년간 또는 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속할 수 있다. 2년차에 완전 반응(방사선적 질병 증거가 없음)을 나타내는 환자들은 투여를 중단한다. 2년차에 질병의 증거가 있으나, 주치의가 볼 때 치료를 지속함으로써 추가적 이익을 나타낼 수 있다고 판단하는 환자는 2년 이후에도 치료를 받을 수 있다. 백금민감성 재발성 고도 상피성 난소암(난관암 또는 일차복막암 포함) : 기저 질환의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속하는 것이 권장된다. 베바시주맙 병용 유지 요법 : 2년간 또는 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속할 수 있다. 2년차에 완전 반응(방사선적 질병 증거가 없음)을 나타내는 환자들은 투여를 중단한다. 2년차에 질병의 증거가 있으나, 주치의가 치료를 지속함으로써 추가적 이익을 나타낼 수 있다고 판단되는 환자는 2년 이후에도 치료를 받을 수 있다. (베바시주맙 허가사항 참조) gBRCA 변이 HER2-음성 고위험 조기 유방암 환자의 수술 후 보조요법: 환자는 질환이 재발되거나 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 최대 1년간 치료를 지속하는 것이 권장된다. 호르몬 수용체 양성인 환자는 내분비 병용치료를 지속하여야 한다. HER2-음성 전이성 유방암 : 기저 질환의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속하는 것이 권장된다. 전이성 췌장암의 1 차 치료 후 유지 요법 : 기저 질환의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속하는 것이 권장된다. BRCA 변이 전이성 거세저항성전립선암 : 기저 질환의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속하는 것이 권장된다. 전이성 거세저항성전립선암 치료를 위한 아비라테론 및 프레드니솔론 병용요법 : 기저 질환의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속하는 것이 권장된다. 린파자가 아비라테론과 병용으로 사용되는 경우, 아비라테론의 권장 용법용량 정보를 위해 허가사항을 참조한다 (사용상의 주의사항 중 12.전문가를 위한 정보 참조). 린파자 캡슐(50 mg)과 린파자 정제(100mg 및 150mg)는 각 제형의 용량 및 생체 이용률에 차이가 있으므로 밀리그램 대 밀리그램 기준으로 린파자 캡슐(50mg)을 린파자 정제(100mg 및 150mg)와 대체하여 사용해서는 안 된다. 투여 누락 만약 환자가 이 약의 투여를 누락한 경우, 환자는 예정된 시간에 다음 정상 용량을 복용해야 한다. 용량 조절 이상반응이 발현되는 경우 이상반응을 관리하기 위하여 투약이 중지될 수 있으며, 감량이 고려될 수 있다. 권장되는 감량 용법은 250 mg(150mg 정제 1정과 100mg 정제 1정)씩 1일 2회(총 일일 용량 500mg에 해당)이다. 추가적인 감량이 필요한 경우, 200mg(100mg 정제 2정)씩 1일 2회(총 일일 용량 400mg에 해당)로 감량하는 것이 권장된다. CYP3A 억제제와 병용하는 경우 강한 또는 중등도의 CYP3A 억제제와의 병용 투여는 권장되지 않으며, 대체 치료법을 고려한다. 만약 강한 CYP3A 억제제의 병용 투여가 꼭 필요한 경우, 이 약의 용량은 100mg(100mg 정제 1정)씩 1일 2회 (총 일일 용량 200mg에 해당)로 감량하는 것이 권장된다. 만약 중등도 CYP3A 억제제의 병용 투여가 꼭 필요한 경우, 이 약의 용량은 150mg(150mg 정제 1정)씩 1일 2회 (총 일일 용량 300mg에 해당)로 감량하는 것이 권장된다 (4. 상호작용 항 참고). 투여 방법 이 약은 통째로 삼켜야 하며, 씹거나, 부수거나, 녹이거나 분할해서는 안 된다. 이 약은 음식 섭취 여부와 관계없이 투여할 수 있다. 진단 새로 진단된 BRCA 변이 진행성 난소암의 단독 유지 요법: 환자는 이 약의 투여를 시작하기 전 유방암 감수성 유전자(BRCA) 변이가 확인되어야 한다 (배선 또는 종양 검사에 의해 확인). BRCA 변이 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험법을 사용하여 확인되어야 한다. gBRCA 변이 HER2-음성 고위험 조기 유방암의 수술 후 보조요법 : 환자는 이 약의 투여를 시작하기 전 배선(g)BRCA 변이가 확인되어야 한다. BRCA 변이 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험법을 사용하여 확인되어야 한다. 베바시주맙 병용 유지 요법 : 환자는 이 약의 투여를 시작하기 전 상동재조합결핍 (HRD) 양성 상태가 확인되어야 한다. 상동재조합결핍 양성 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험법을 사용하여 확인되어야 한다. 전이성 HER2-음성 유방암: 환자는 이 약의 투여를 시작하기 전 배선(g)BRCA 변이가 확인되어야 한다. BRCA 변이 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험법을 사용하여 확인되어야 한다. 전이성 췌장암의 1차 치료 후 유지 요법 : 이 약의 투여를 시작하기 전 gBRCA 변이가 확인되어야 한다. BRCA 변이 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험법을 사용하여 확인되어야 한다. BRCA 변이 전이성 거세 저항성 전립선암 : 이 약의 투여를 시작하기 전 BRCA 변이가 확인되어야 한다. BRCA 변이 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험법을 사용하여 확인되어야 한다.
변경 허가사항	변경허가일자	2025.4.4.
	효능·효과	붙임 참조
	용법·용량	붙임 참조
	사용상의 주의사항	붙임 참조
	허가조건	붙임 참조
국외 허가현황		○ 국내 · 린파자100밀리그램 외 1품목(올라파립), 2019.10.29. 수입품목 신약 허가 (재심사 기간 : 2019.10.29.~2025.10.28.(6년)) ○ 국외 · FDA, Lynparza 100mg, 150mg (2017.08.17 허가, 2023.11.06. 최신변경) · EMA, Lynparza 100mg, 150mg (2014.12.16. 허가, 2024.04.01. 최신변경)
허가부서		의약품허가총괄과	허가담당자	나종덕 주무관, 이인선 사무관, 김영주 과장
심사부서		종양항생약품과	심사담당자	(안유) 김송이 주무관, 박소라 연구관, 안미령 과장
		의약품안전평가과		(RMP) 김보라 심사원, 김지애 사무관, 최희정 과장
GMP* 평가부서		-	GMP 담당자	-

* 의약품 제조 및 품질관리 실시상황 평가에 필요한 자료

1. 허가·심사 개요 (「의약품등의 안전에 관한 규칙」 제4조제1항 관련)

1.1 안전성·유효성 심사결과 <붙임 1 참조>

1.2 최종 변경허가사항 (변경 항목만 작성)

○ 효능·효과

난소암

단독요법

• 1차 백금 기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 새로 진단된 진행성 BRCA 변이 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 성인 환자의 유지 요법

• 2차 이상의 백금기반요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 고도 상피성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법

베바시주맙 병용요법

• 1차 백금 기반 항암화학요법과 베바시주맙 병용투여 요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 상동재조합결핍(HRD) 양성(BRCA변이 또는 유전체 불안정성으로 정의)인 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 성인 환자의 병용 유지 요법

유방암

• 이전에 수술 전 보조요법 또는 수술 후 보조요법 조건에서 항암화학요법 치료경험이 있는 gBRCA 변이 HER2-음성 고위험 조기 유방암 성인 환자의 수술 후 보조요법

• 이전에 항암화학요법 치료 경험이 있는 gBRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 성인 환자의 치료. 환자는 수술 전 보조요법, 수술 후 보조요법, 또는 전이성 조건에서 항암화학요법을 받았을 수 있다.

췌장암

1차 백금 기반 항암화학요법을 최소 16주간 받은 후 진행하지 않은 gBRCA 변이 전이성 췌장암 성인 환자의 유지 요법

전립선암

• 이전에 새로운 호르몬 치료제 치료 후 질병이 진행한 경험이 있는 BRCA 변이 전이성 거세 저항성 전립선암 성인 환자의 치료

• 아비라테론 및 프레드니솔론과의 병용요법 : 전이성 거세 저항성 전립선암 진단 후 항암화학요법 치료경험이 없는 성인 환자의 치료

자궁내막암

더발루맙 병용요법:

불일치 복구 결함이 없는 (pMMR, mismatch repair proficient) 진행성 또는 재발성 자궁내막암 성인 환자의 1차 치료로 카보플라틴 및 파클리탁셀과 더발루맙 병용 후, 질병이 진행하지 않은 환자에서 더발루맙과의 병용 유지 요법

○ 용법·용량

이 약은 300 mg (150 mg 2정)씩 1일 2회 경구투여한다(1일 총 용량 600 mg).

투여 기간

진행성 BRCA 변이 고도 상피성 난소암(난관암 또는 일차복막암 포함)의 단독 유지 요법 : 2년간 또는 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속할 수 있다. 2년차에 완전 반응(방사선적 질병 증거가 없음)을 나타내는 환자들은 투여를 중단한다. 2년차에 질병의 증거가 있으나, 주치의가 볼 때 치료를 지속함으로써 추가적 이익을 나타낼 수 있다고 판단하는 환자는 2년 이후에도 치료를 받을 수 있다.

백금민감성 재발성 고도 상피성 난소암(난관암 또는 일차복막암 포함) : 기저 질환의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속하는 것이 권장된다.

베바시주맙 병용 유지 요법 : 2년간 또는 질병이 진행되거나 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속할 수 있다. 2년차에 완전 반응(방사선적 질병 증거가 없음)을 나타내는 환자들은 투여를 중단한다. 2년차에 질병의 증거가 있으나, 주치의가 치료를 지속함으로써 추가적 이익을 나타낼 수 있다고 판단되는 환자는 2년 이후에도 치료를 받을 수 있다. (베바시주맙 허가사항 참조)

gBRCA 변이 HER2-음성 고위험 조기 유방암 환자의 수술 후 보조요법: 환자는 질환이 재발되거나 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 최대 1년간 치료를 지속하는 것이 권장된다. 호르몬 수용체 양성인 환자는 내분비 병용치료를 지속하여야 한다.

HER2-음성 전이성 유방암 : 기저 질환의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속하는 것이 권장된다.

전이성 췌장암의 1 차 치료 후 유지 요법 : 기저 질환의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속하는 것이 권장된다.

BRCA 변이 전이성 거세저항성전립선암 : 기저 질환의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속하는 것이 권장된다.

전이성 거세저항성전립선암 치료를 위한 아비라테론 및 프레드니솔론 병용요법 : 기저 질환의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속하는 것이 권장된다. 린파자가 아비라테론과 병용으로 사용되는 경우, 아비라테론의 권장 용법용량 정보를 위해 허가사항을 참조한다 (사용상의 주의사항 중 12.전문가를 위한 정보 참조).

진행성 또는 재발성 자궁내막암의1차 더발루맙 병용 유지 요법:

기저 질환의 진행 또는 수용할 수 없는 독성이 나타나기 전까지 치료를 지속하는 것이 권장된다. 이 약을 더발루맙과 병용투여하는 경우, 더발루맙의 권장 용법용량 정보를 위해 허가사항을 참조한다(사용 상의 주의사항 중12. 전문가를 위한 정보 참조).

린파자 캡슐(50 mg)과 린파자 정제(100mg 및 150mg)는 각 제형의 용량 및 생체 이용률에 차이가 있으므로 밀리그램 대 밀리그램 기준으로 린파자 캡슐(50mg)을 린파자 정제(100mg 및 150mg)와 대체하여 사용해서는 안 된다.

투여 누락

만약 환자가 이 약의 투여를 누락한 경우, 환자는 예정된 시간에 다음 정상 용량을 복용해야 한다.

용량 조절

이상반응이 발현되는 경우

이상반응을 관리하기 위하여 투약이 중지될 수 있으며, 감량이 고려될 수 있다.

권장되는 감량 용법은 250 mg(150mg 정제 1정과 100mg 정제 1정)씩 1일 2회(총 일일 용량 500mg에 해당)이다.

추가적인 감량이 필요한 경우, 200mg(100mg 정제 2정)씩 1일 2회(총 일일 용량 400mg에 해당)로 감량하는 것이 권장된다.

CYP3A 억제제와 병용하는 경우

강한 또는 중등도의 CYP3A 억제제와의 병용 투여는 권장되지 않으며, 대체 치료법을 고려한다. 만약 강한 CYP3A 억제제의 병용 투여가 꼭 필요한 경우, 이 약의 용량은 100mg(100mg 정제 1정)씩 1일 2회 (총 일일 용량 200mg에 해당)로 감량하는 것이 권장된다. 만약 중등도 CYP3A 억제제의 병용 투여가 꼭 필요한 경우, 이 약의 용량은 150mg(150mg 정제 1정)씩 1일 2회 (총 일일 용량 300mg에 해당)로 감량하는 것이 권장된다 (4. 상호작용 항 참고).

투여 방법

이 약은 통째로 삼켜야 하며, 씹거나, 부수거나, 녹이거나 분할해서는 안 된다. 이 약은 음식 섭취 여부와 관계없이 투여할 수 있다.

진단

새로 진단된 BRCA 변이 진행성 난소암의 단독 유지 요법: 환자는 이 약의 투여를 시작하기 전 유방암 감수성 유전자(BRCA) 변이가 확인되어야 한다 (배선 또는 종양 검사에 의해 확인). BRCA 변이 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험법을 사용하여 확인되어야 한다.

gBRCA 변이 HER2-음성 고위험 조기 유방암의 수술 후 보조요법 : 환자는 이 약의 투여를 시작하기 전 배선(g)BRCA 변이가 확인되어야 한다. BRCA 변이 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험법을 사용하여 확인되어야 한다.

베바시주맙 병용 유지 요법 : 환자는 이 약의 투여를 시작하기 전 상동재조합결핍 (HRD) 양성 상태가 확인되어야 한다. 상동재조합결핍 양성 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험법을 사용하여 확인되어야 한다.

전이성 HER2-음성 유방암: 환자는 이 약의 투여를 시작하기 전 배선(g)BRCA 변이가 확인되어야 한다. BRCA 변이 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험법을 사용하여 확인되어야 한다.

전이성 췌장암의 1차 치료 후 유지 요법 : 이 약의 투여를 시작하기 전 gBRCA 변이가 확인되어야 한다. BRCA 변이 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험법을 사용하여 확인되어야 한다.

BRCA 변이 전이성 거세 저항성 전립선암 : 이 약의 투여를 시작하기 전 BRCA 변이가 확인되어야 한다. BRCA 변이 상태는 숙련된 실험실에서 검증된 시험법을 사용하여 확인되어야 한다.

불일치 복구 결함이 없는(pMMR) 진행성 또는 재발성 자궁내막암에서의 더발루맙 병용요법: 이 약 투여를 시작하기 전에, 충분히 검증된 신뢰성 있는 시험방법에 의하여MMR 상태를 확인한다.

자궁내막암 임상시험 시 사용한 진단방법은 ‘사용상의 주의사항 3. 일반적 주의’ 항을 참고한다.

○ 사용상의 주의사항

1. 경고

1) 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병

장기간 생존 추적조사를 포함하여 임상시험에서 이 약 단독요법으로 치료한 환자의 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병 발생률은 1.5% 미만이었으며 최소 2차 이상의 이전 백금 화학요법을 투여받고 5년 동안 추적 관찰된 BRCA 변이 백금 민감성 재발성 난소암 환자에서 더 높은 발생율을 보였다. 대부분의 사례는 치명적 결과를 가져왔다. 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병이 발생한 환자에서 이 약의 치료 기간은 6개월 미만에서 4년 초과까지 다양했다. 모든 환자는 이전에 백금기반 항암화학요법을 투여 받아 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병 발생에 대한 잠재적 기여 인자를 가지고 있었다. 또한 많은 환자가 DNA를 손상시킬 수 있는 다른 치료를 받았다. 대부분의 보고는 gBRCA 변이(germline BRCA mutation)를 동반한 환자들에게서 나타났고, 일부 환자들은 하나 이상의 원발성 암 또는 골수 이형성 병력이 있었다. 이 약 투여 중 골수 형성 이상 증후군 또는 급성 골수성 백혈병이 확인된 경우, 이 약을 중단하고 환자를 적절히 치료해야 한다. 추가적인 항암 요법이 권장되는 경우 이 약을 중단해야 한다.

2) 정맥 혈전 색전성 사례

폐 색전증을 포함하는 정맥 혈전 색전성 사례는 린파자를 투여받은 환자들에게서 나타났으며, 일관된 임상적 패턴이 없었다. 다른 허가된 적응증에 비해 안드로겐 차단요법을 받은 전이성 거세저항성 전립선암 환자에게서 더 높은 발생률을 보였다(2. 이상반응 항 참고). 정맥 혈전증 및 폐 색전증의 임상 징후 및 증상에 대해 환자를 모니터링하고 의학적으로 적절히 치료해야 한다.

3) 폐염증

폐염증 사례는 임상시험에서 이 약 단독요법으로 치료받은 환자들에게서 나타났다(사용상의 주의사항 2. 이상반응 참조). 임상 시험에서 이 약을 다른 요법과 병용하였을 때, 치명적 결과를 나타낸 사례가 있었다. 환자에게 호흡곤란, 기침 및 열과 같은 호흡기 증상이 새로이 나타나거나 악화된 경우, 또는 비정상적인 흉부 방사선 소견이 관찰된 경우, 이 약의 투여를 중단하고 즉시 검사를 시작하여야 한다. 폐염증이 확인된 경우, 이 약 치료를 중단하고 적절하게 환자를 치료해야 한다.

4) 배태자 독성

이 약의 약물 기전(PARP 저해)에 의해, 이 약을 임신한 여성에게 투여 시 태아에게 해를 끼칠 수있다. 랫드를 대상으로 수행한 비임상시험에서 올라파립은 인체 권장용량에서 예상되는 노출량 1일 2회 300mg 이하 용량 투여 시 배태자 생존에 유해한 효과를 보이고 주요한 태자 기형을 유발하였다. 이 약은 임신 중 사용해서는 안 된다. 만약 환자가 이 약을 투여 받는 동안 임신을 하면, 환자에게 이 약이 태아에 미칠 수 있는 잠재적 위험을 알려야 한다. 가임여성은 이 약의 투여기간 및 투여 완료 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다. 남성 환자와 가임여성 파트너는 이 약 투여 기간 및 투여 완료 후 3개월간 효과적인 피임법을 사용하도록 권고한다.

2. 이상반응

1) 약물이상반응에 대한 전반적 요약

올라파립 중증도가 대체로 경증 또는 중등증(CTCAE 1 또는 2)이고 치료 중단을 요하지 않는 실험실 수치 및/또는 임상 진단과 관련되었다.

2) 임상시험에서의 약물이상반응

안전성 프로파일은 임상시험에서 권장용량으로 이 약 단독요법을 받은 고형암 환자 4499명의 통합 자료에 근거한다.

이 약 단독요법을 투여받은 임상시험 대상자에서 10% 이상 빈번하게 관찰된 이상반응은 오심, 피로/무력, 빈혈, 구토, 설사, 식욕부진, 두통, 중성구 감소증, 미각이상, 기침, 백혈구감소증, 어지러움, 호흡곤란 및 소화불량이었고, 2% 이상 관찰된 3등급 이상의 이상반응은 빈혈(15%), 중성구 감소증(5%), 피로/무력(4%), 백혈구감소증(3%) 및 혈소판감소증(2%)이었다. 이 약 단독요법의 일시 중단 또는 용량 감량을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(16%), 오심(7%), 피로/무력(6%), 중성구 감소증(6%), 구토(6%)였고 영구 중단을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(1.7%), 오심(0.9%), 피로/무력(0.8%), 혈소판 감소증(0.7%), 중성구 감소증(0.6%) 및 구토(0.5%)였다.

베바시주맙과의 병용요법에서 이상반응으로 인한 이 약의 일시 중단 또는 용량 감량을 경험한 비율은 57%였고, 치료 영구 중단 비율은 각각 올라파립/베바시주맙 투여군의 20%, 위약/베바시주맙 투여군의 6%였다. 이 약의 일시 중단 또는 용량 감량을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(22%), 오심(10%) 및 피로/무력(5%)이었고 영구 중단을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(3.6%), 오심(3.4%) 및 피로/무력(1.5%)이었다.

아비라테론과의 병용요법에서 이상반응으로 인한 이 약의 일시 중단 또는 용량 감량을 경험한 비율은 46.9%였고, 치료 영구 중단 비율은 각각 올라파립/아비라테론 투여군의 16.2%, 위약/아비라테론 투여군의 8.1%였다. 이 약의 일시 중단 또는 용량 감량을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(15.6%), 오심(3%), 피로/무력(2.6%) 및 중성구 감소증(2.1%)이었고 영구 중단을 초래한 주요 이상반응은 빈혈(4.1%)이었다.

다음 이상반응이 이 약 단독요법 투여 환자를 대상으로 한 환자 노출이 알려진 완료된 임상시험에서 확인되었다. 약물이상반응은 MedDRA 기관계 분류 및 선호용어에 따라 ‘표1’에 정리하였다. 각 기관계 분류 내에서 선호 용어는 빈도가 높은 순, 중대함 순으로 정리하였다. 이상반응 발생 빈도는 다음과 같이 정의된다: 매우 흔하게 (≥1/10), 흔하게 (≥1/100 ~ <1/10), 흔하지 않게 (≥1/1,000 ~ <1/100), 드물게 (≥1/10,000 ~ <1/1000), 그리고 매우 드물게(<1/10,000 및 단일 보고 포함).

표1. 단독 요법 임상 시험에서 보고된 약물이상반응

MedDRA 기관계 분류	MedDRA 이상반응	CIOMS 기술/ 전반적 빈도 (모든 CTCAE 등급)	CTCAE grade 3 이상의 빈도
양성, 악성 및 상세 불명의 신생물 (낭종 및 용종 포함)	골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병a	흔하지 않게	흔하지 않게
혈액 및 림프계	빈혈a	매우 흔하게	매우 흔하게
	중성구 감소증a	매우 흔하게	흔하게
	백혈구 감소증a	매우 흔하게	흔하게
	혈소판 감소증a	흔하게	흔하게
	림프구 감소증a	흔하게	흔하게
면역계	과민증a	흔하지 않게	드물게
	혈관 부종*	드물게	-
대사 및 영양	식욕부진	매우 흔하게	흔하지 않게
신경계	어지러움	매우 흔하게	흔하지 않게
	두통	매우 흔하게	흔하지 않게
	미각 이상a	매우 흔하게	-
호흡, 흉부 및 종격	기침a	매우 흔하게	흔하지 않게
	호흡곤란a	매우 흔하게	흔하게
	폐염증a	흔하지 않게	흔하지 않게
위장관계	구토	매우 흔하게	흔하게
	설사	매우 흔하게	흔하지 않게
	오심	매우 흔하게	흔하게
	소화불량	매우 흔하게	드물게
	구내염a	흔하게	흔하지 않게
	상복부 통증	흔하게	드물게
피부 및 피하 조직	발진a	흔하게	흔하지 않게
	피부염a	흔하지 않게	드물게
	결절 홍반	드물게	-
전신	피로(무력증 포함)	매우 흔하게	흔하게
간담도 장애	약물-유발 간 손상*	드물게	-
실험실적 수치	혈중 크레아티닌 증가	흔하게	드물게
	평균 적혈구 용적 증가	흔하지 않게	-
혈관 장애	정맥 혈전 색전증a	흔하게	흔하게

a 골수 형성 이상 증후군 급성 골수성 백혈병은 선호 용어 (preferred term)로 급성 골수성 백혈병, 골수 형성 이상 증후군 및 골수성 백혈병을 포함한다.

빈혈은 선호 용어로 빈혈, 대적혈구성 빈혈, 적혈구 감소증, 헤마토크릿 감소, 헤모글로빈 감소, 정적혈구성 빈혈 및 적혈구 수 감소를 포함한다.

중성구 감소증은 선호 용어로 열성 중성구 감소증, 중성구 감소증, 중성구 감소성 감염, 중성구 감소성 패혈증 및 중성구 수 감소를 포함한다.

백혈구 감소증은 선호 용어로 백혈구 감소증 및 백혈구 수 감소를 포함한다.

혈소판 감소증은 선호 용어로 혈소판 수 감소 및 혈소판 감소증을 포함한다.

림프구 감소증은 선호 용어로 림프구 수 감소, 림프구 감소증을 포함한다.

과민증은 선호 용어로 약물 과민증 및 과민증을 포함한다.

미각 이상은 선호 용어로 미각 이상 및 미각 장애를 포함한다.

기침은 선호 용어로 기침 및 객담성 기침을 포함한다.

호흡 곤란은 선호 용어로 호흡 곤란 및 노작성 호흡 곤란을 포함한다.

폐염증은 폐염증, 간질성 폐 질환, 급성 간질성 폐염증, 호산구성 폐렴, 급성 호산구성 폐렴 및 과민성 폐염증을 포함한다.

구내염은 선호 용어로 아프타성 궤양, 구강 궤양 및 구내염을 포함한다.

발진은 선호 용어로 홍반, 박탈성 발진, 발진, 반점성 발진, 반점 구진성 발진, 구진성 발진 및 소양성 발진을 포함한다.

피부염은 선호 용어로 피부염, 알러지성 피부염을 포함한다.

정맥 혈전 색전증은 색전증, 폐 색전증, 혈전증, 심부 정맥 혈전증, 대정맥 혈전증 및 정맥 혈전증을 포함한다.

* 시판 후 설정에서 관찰

이 약을 난소암에 대한 베바시주맙(n=535), 전립선암에 대한 아비라테론 및 프레드니손 또는 프레드니솔론과 병용(n=469), 또는 백금 기반 화학요법과 더발루맙을 병용하여 치료한 후 더발루맙과 병용하는 자궁내막암에 대한 화학요법(N=238)의 경우, 임상시험에서 권장 용량으로 사용했을 때 안전성 프로필은 전반적으로 개별 치료법의 프로필과 일치하였다.

이 약과 더발루맙을 병용투여한 환자를 대상으로 한 임상시험에서 다음과 같은 추가적인 이상반응이 확인되었다.

표 2. 이 약과 더발루맙의 병용요법 임상시험에서 보고된 추가적인 이상반응

MedDRA 기관계 분류	MedDRA 이상반응	CIOMS 기술/ 전반적 빈도 (모든 CTCAE 등급)	CTCAE grade 3 이상의 빈도
혈액 및 림프계	순수 적혈구 무형성증	흔하게	흔하게

3) 일부 이상반응에 대한 설명

골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병

모든 적응증과 제형에 대한 임상시험에서 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병은 치료 중 및 30 일의 안전성 추적 관찰 도중 흔하지 않게 발생했으며, 전체 생존을 위한 장기 추적 관찰 동안의 적극적인 수집 사례를 포함하여 올라파립 시작 이후 시점에 1.5% 미만으로 발생했다. 이전에 최소 2 차 이상의 백금 기반 항암화학요법을 받고 시험약을 질병 진행 시까지 투여받은 (SOLO2 시험, 정제, 45%의 환자에서 올라파립 치료 2 년 이상) BRCA 변이 백금 민감성 재발성 난소암 환자에서 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병의 발생률은 5 년 추적 관찰에서 올라파립을 투여받은 환자는 8% 이고 위약을 받은 환자는 4% 였다. 올라파립군에서 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병 사례 16 건 중 9 건은 생존 추적 관찰 중 올라파립의 중단 후 발생했다. 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병의 발생율은 올라파립 군의 전체 생존 기간이 연장되고 골수 형성 이상 증후군 급성 골수성 백혈병이 늦게 발병하는 상황에서 관찰되었다. 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병의 위험은 2 년 동안의 한 차례의 백금 기반 항암화학요법 후 1 차 세팅으로 올라파립의 유지요법을 받았을 때 5 년 추적관찰에서 1.5% 미만이다.

혈액학적 독성

빈혈 및 다른 혈액학적 독성은 대체로 낮은 등급(CTCAE grade 1 또는 2)이었으나 CTCAE grade 3 이상의 보고가 있었다. 빈혈이 임상시험에서 보고된 가장 흔한 CTCAE grade 3 이상의 이상반응이었고 첫 번째 발현은 일반적으로 치료 첫 3개월 내에 보고되었다. 올라파립과 헤모글로빈 감소 사이의 노출-반응 관계가 입증되었다. 이 약의 임상시험에서 베이스라인 대비 CTCAE grade 2 이상의 변화(감소) 발생률은 헤모글로빈이 21%, 절대 중성구가 17%, 혈소판이 5%, 림프구가 26%, 백혈구가 19%이었다 (모두 근사치 %).

낮거나 정상인 베이스라인에서 정상의 상한을 초과하는 평균 적혈구 용적 증가의 발생률은 약 51%이었다. 치료 중단 이후 정상 수준으로 되돌아가고 임상적 결과가 나타나지 않았다.

투여 기간 동안 투여 중단 또는 감량 및/또는 추가 투여를 필요로 할 수 있는 임상적으로 유의한 지표의 변화를 관찰하기 위해 전혈구검사를 베이스라인과 치료 첫 12개월 동안 매월 진행하고, 이후 주기적으로 실시하는 것이 권장된다.

기타 실험실적 소견

이 약의 단독요법 임상시험에서, 혈중 크레아티닌의 베이스라인 대비 CTCAE grade 2 이상의 변화(상승)를 나타낸 비율은 약 11%였다. 이중맹검 위약대조 시험에서 얻어진 자료는 베이스라인에서 최대 23%의 중간값 증가를 보였고, 이는 시간 경과에 따라 일정하게 유지되고, 치료 중단 후 임상적 후유증 없이 베이스라인으로 되돌아갔다. 베이스라인에서 크레아티닌 수치는 90%의 환자에서 CTCAE grade 0이었고, 10%에서 CTCAE grade 1이었다.

구역 및 구토

구역은 매우 초기에 일반적으로 보고되어 대부분의 환자에서 이 약 치료 첫 달에 최초 발현되었다. 구토는 초기에 보고되어, 대부분의 환자에서 이 약 투여 첫 2개월 내에 최초 발현되었다. 구역과 구토는 대부분의 환자에서 간헐적으로 보고되었다.

정맥 혈전 색전성 사례

다음 3건의 임상시험에서 군 간 정맥 혈전 색전성 사례의 발생률 및 발생속도 불균형이 관찰되었다.

전이성 거세저항성 전립선암 환자 대상 아비라테론과의 병용요법 임상시험에서 정맥 혈전 색전성 사례가 올라파립/아비라테론 투여군의 8.5%, 위약/아비라테론 투여군의 4.0%에서 관찰되었고, 모든 군에서 가장 흔한 사건은 폐색전증이었음. 모든 폐색전증 사건은 3등급 이상이었고 9명이 이 약의 투여를 일시 중단하였으며 영구 중단에 이른 사건은 없었다.

이전 치료에 실패한 전이성 거세저항성 전립선암 환자 대상 임상시험에서 정맥 혈전 색전성 사례는 올라파립 투여군의 7.8%, 위약 투여군의 3.1%에서 관찰되었고 올라파립 투여군에서 가장 흔한 사건은 폐색전증/색전증이었으며 최초 발생까지 걸린 기간의 범위는 6~337일이었다.

난소암, 난관암, 복막암 환자 대상 베바시주맙과의 병용요법 임상시험에서 정맥 혈전 색전성 사례는 올라파립/베바시주맙 투여군의 4.7%, 위약/베바시주맙 투여군의 1.9%에서 관찰되었고 올라파립/베바시주맙 투여군에서 가장 흔한 사건은 폐색전증/색전증이었으며 최초 발생까지 걸린 기간의 범위는 141~505일이었고 중앙값은 212일이었다.

3. 일반적 주의

1) 진행성 유방암으로 백금계 항암화학요법을 받던 중 질병이 진행한 환자에서 이 약의 임상적 경험은 없다.

2) 이 약의 투여는 항암제 사용 경험이 있는 전문의에 의해 시작되고 감독 하에 실시되어야 한다.

3) 혈액학적 독성

올라파립 투여 환자에 대하여 대체로 경증 또는 중등증(CTCAE grade 1 또는 2)의 빈혈, 중성구 감소증, 혈소판 감소증, 림프구 감소증에 대한 임상 진단 및/또는 검사 결과를 포함한 혈액학적 독성이 보고되었다. 이 약과 더발루맙을 병용투여 시 순수 적혈구 무형성증(PRCA)(2. 이상반응 참조) 및/또는 자가 면역성 용혈성 빈혈(AIHA)이 보고되었다.

환자는 이전 항암 요법으로 유발된 혈액학적 독성에서 회복될 때까지 이 약 치료를 시작하지 말아야 한다(헤모글로빈, 혈소판, 중성구 수치가 CTCAE grade 1 이하가 되어야 함). 치료 중 지표의 임상적으로 유의한 변화를 관찰하기 위하여 전혈구검사를 베이스라인과 치료 첫 12개월 동안 매월 진행하고 이후 주기적으로 실시하는 것이 권장된다.

환자에서 중증의 혈액학적 독성 또는 수혈 의존성이 나타난 경우, 이 약 치료는 중단되어야 하며, 적절한 혈액학적 검사가 시작되어야 한다. 이 약 투여 중단 4주 후에도 혈액 지표가 임상적으로 비정상으로 유지되는 경우, 골수 분석 및/또는 혈액 세포학적 분석이 권장된다. 순수 적혈구 무형성증(PRCA) 또는 자가 면역성 용혈성 빈혈(AIHA)이 확인되는 경우, 이 약과 더발루맙의 병용치료는 중단되어야 한다.

4) 간독성 및 약인성 간손상

시판 후 올라파립 투여 환자에게서 약인성 간손상 사례가 드물게 보고되었다(2. 이상반응 참조). 간독성을 나타내는 임상적 증상 또는 징후 발현 시 환자에 대한 신속한 임상적 평가 및 간기능 검사가 실시되어야 한다. 만약 약인성 간손상(DILI)이 의심될 경우, 투여를 일시 중단해야 한다. DILI가 확인되는 경우 투여를 중단해야 한다.

5) 운전 및 기계 조작 능력에 대한 영향

운전 및 기계 조작 능력에 대한 올라파립의 영향을 확립하기 위한 시험은 수행되지 않았다. 그러나 이 약 투여 중 무력증, 피로, 어지러움이 보고되었으며, 이러한 증상을 경험한 환자는 운전 또는 기계 조작 시 주의하여야 한다.

6) MMR 변이 상태 검사

불일치 복구 결함이 없는 (pMMR, mismatch repair proficient) 진행성 또는 재발성 자궁내막암 치료제로서 이 약의 사용을 고려할 때, 이 약의 치료를 받을 환자를 선택하기 위해서는 pMMR인 자궁내막암의 진단이 필요하다. 불일치 복구 결함이 없는(pMMR) 자궁내막암을 진단하기 위해, DUO-E 임상시험에서는 Ventana MMR IHC 패널(MLH1,MSH2,MSH6,PMS2)을 사용하여 FFPE 종양 조직 샘플의 종양 세포에서 MMR 상태를 평가하여 무작위 배정 전에 결정되었다.

4. 상호작용

1) DNA 손상 약물을 비롯한 다른 항암제와 병용한 올라파립에 대한 임상 시험은 골수억제 독성의 상승 및 연장을 보여준다. 이 약 단독 요법의 권장 용량은 골수억제성 항암제와 병용하는 경우에는 적합하지 않다.

2) 다른 약이 올라파립에 미치는 영향

강한~중등도의 CYP3A 억제제

CYP3A4/5는 올라파립의 대사적 제거를 주로 담당하는 동종효소이다. 올라파립과 강한 CYP3A 억제제(이트라코나졸)와의 병용투여는 올라파립 Cmax 를 42% 증가시키고, AUC를 170% 증가시켰다. 따라서 이트라코나졸, 텔리스로마이신, 클래리스로마이신 또는 프로테아제 저해제와 병용하는 리토나비어나 코비시스타트, 인디나비어, 사퀴나비어, 넬피나비어, 보세프레비어, 텔라프레비어와 같은 강한 CYP3A 억제제와의 병용투여는 권장되지 않는다.

생리학 기반 약동학적 모델(Physiologically-based pharmacokinetic modelling)에 의하면, 중등도의 억제제가 올라파립의 청소율을 변화시키므로, 시프로프록사신, 에리스로마이신, 딜티아젬, 플루코나졸, 베라파밀과 같은 중등도의 CYP3A 억제제와 올라파립의 병용투여는 권장되지 않는다.

만약 강한~중등도의 CYP3A 억제제가 병용투여되어야 한다면, 이 약은 감량되어야 한다.

자몽주스는 CYP3A 억제제이므로 올라파립 치료 중 자몽주스는 권장되지 않는다.

강한~중등도의 CYP3A 유도제

올라파립과 강한 CYP3A 유도제(리팜피신)와의 병용 투여는 올라파립의 Cmax 를 71% 감소시키고, AUC를 87% 감소시킨다. 따라서, CYP3A 유도제는 올라파립의 임상적 효과를 크게 감소시킬 수 있으므로, 페니토인, 리파부틴, 리팜핀(리팜피신), 리파펜틴, 카바마제핀, 네비라핀, 페노바르비탈, 세인트존스워트(Hypericum perforatum) 등과 같은 강한 유도제와 올라파립의 병용 투여는 권장되지 않는다.

생리학 기반 약동학적 모델에 따르면, 중등도의 CYP3A 유도제는 올라파립의 AUC를 약 60% 감소시키므로, 보센탄, 에파비렌즈, 에트라비린, 모다피닐 및 나프실린과 같은 중등도 CYP3A 유도제와 올라파립의 병용투여는 권장되지 않는다. 만약 중등도 CYP3A 유도제가 병용투여 되어야 한다면, 의사는 이 약의 효능 감소 가능성을 인지하고 있어야 한다.

3) 올라파립이 다른 약에 미치는 영향

CYP 상호작용

CYP3A4의 유도와 억제는 모두 in vitro에서 확인되었다. 하지만, 생리학 기반 약동학적 모델 시뮬레이션 및 임상 자료는 in vivo에서 올라파립의 순 영향이 CYP3A의 약한 억제임을 시사한다. 따라서, 민감한 CYP3A 기질 또는 좁은 치료적 마진을 가지는 기질(예. 심바스타틴, 시사프라이드, 사이클로스포린, 맥각 알칼로이드류, 펜타닐, 피모짓, 시롤리무스, 타크롤리무스, 쿠에티아핀)과 올라파립이 병용투여 될 때는 주의를 기울여야 한다. 좁은 치료적 마진을 가지는 CYP3A 기질과 올라파립이 동시에 투여될 때에는 적절한 임상적 모니터링이 권장된다.

In vitro에서 CYP1A2 및 2B6이 유도된다고 알려져 있고, 그 중 CYP2B6이 가장 임상적으로 명백한 수준으로 유도되는 것으로 나타났다. 따라서, 올라파립과의 병용투여는 이러한 대사적 효소의 기질들에 대한 노출을 감소시킬 수 있다.

약물수송체 상호작용

올라파립은 또한 OATP1B1, OCT1, OCT2, OAT3, MATE1 및 MATE2K의 in vitro 억제제이다. 이것의 임상적 연관성은 밝혀지지 않았으나, 올라파립이 OATP1B1의 기질 (예. 보센탄, 글리벤클라미드, 레파글리니드, 스타틴계열, 발사르탄), OCT1의 기질 (예. 메트포르민), OCT2의 기질 (예. 혈청 크레아티닌), OAT3의 기질 (예. 푸로세마이드, 메토트렉세이트), MATE1의 기질 (예. 메트포르민 및 시스플라틴), 및 MATE2K의 기질 (예. 메트포르민)에 대한 노출을 증가시킬 수 있는 가능성을 배제할 수 없다. 특히, 올라파립은 스타틴 약물과 병용투여 시 주의를 기울여야 한다.

5. 임부 및 수유부에 대한 투여

올라파립의 최기형성 및 유전독성 가능성으로 인해 임신 중에 올라파립을 사용해서는 안 된다. 이약을 투여하는 남성 환자의 여성 파트너도 피임을 해야 한다.

임신한 여성을 대상으로 수행한 연구는 없다.

이 약을 투여 받는 여성 환자 또는 남성 환자의 여성 파트너가 임신한 경우, 태아에 대한 잠재적 위해성 또는 유산의 위험에 대해 알려야 한다.

1) 피임 및 임신 검사

가임 여성은 이 약의 투여기간 및 투여 완료 후 6개월 동안 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 치료에 앞서 모든 가임여성을 대상으로 임신 검사가 수행되어야 하며, 이 약 투여 중 주기적으로 그리고 마지막 투여 1개월 후에 임신검사를 수행해야 한다.

올라파립 또는 그 대사체가 정액에서 확인되는지 여부는 알려지지 않았다. 남성 환자는 투여 기간 및 이 약 투여 완료 후 3개월간 임신한 여성 또는 가임 여성과 성교를 할 때 콘돔을 사용해야 한다. 남성 환자의 여성 파트너도 가임 여성인 경우 효과적인 피임법을 사용해야 한다. 남성 환자는 이 약 투여 기간 및 투여 완료 후 3개월간 정자를 기증해서는 안 된다.

2) 수유

수유부에서 이 약의 사용에 대한 자료는 없다. 동물 또는 수유부에서 올라파립이 모유로 분비되는지는 연구되지 않았다. 수유를 받는 신생아에 대한 위험은 배제할 수 없다. 수유부는 이 약 투여 기간 및 투여 기간 완료 후 1개월간 수유하지 않는 것이 권장된다.

6. 소아에 대한 투여

소아에서 이 약의 안전성ㆍ유효성은 확립되지 않았다.

7. 고령자에 대한 투여

65세 이상 고령자에서 이 약 투여 시 나타난 안전성 프로파일은 65세 이하에서 나타난 것과 유사하였으며 시작 용량의 조절은 필요하지 않다. 만 75세 이상의 환자에 대한 임상 자료는 제한적이다.

8. 신장애 환자에 대한 투여

중등증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 31 ? 50 ml/min)에서, 이 약의 권장 용량은 1일 2회 200mg(100mg 정제 2정) (1일 총 400mg)이다. 이 약은 중증 또는 말기의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 ≤30 ml/min)에서 안전성 및 약동학이 연구되지 않았으므로, 이 환자들에게 권장되지 않는다. 경증의 신장애 환자(크레아티닌 청소율 51 ? 80 ml/min)에서 이 약의 용량조절은 필요하지 않다.

9. 간장애 환자에 대한 투여

이 약은 경증 또는 중등증의 간장애 (Child-Pugh classification A 또는 B) 환자에게 용량 조절 없이 투여될 수 있다. 중증의 간장애 (Child-Pugh classification C) 환자에서 안전성 및 약동학이 연구되지 않았으므로, 이 환자들에게 이 약의 사용은 권장되지 않는다.

10. 과량투여시의 처치

과량투여의 증상은 확립되지 않았고, 이 약의 과량투여에 대한 특정한 치료는 존재하지 않는다. 과량투여 시, 전문의는 일반적인 지지요법을 따라야 하며 대증적으로 치료하여야 한다.

11. 보관 및 취급상 주의 사항

1) 소아의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 제품의 품질을 손상시키거나 사고를 일으킬 수 있으므로, 용기를 변경하는 것은 바람직하지 않다. 습기로부터의 보호를 위해 원래의 용기에 보관하도록 한다.

12. 전문가를 위한 정보

1) 약리작용

올라파립은 인간 폴리(ADP 리보스) 폴리머라제 효소 (PARP 1, PARP 2, 및 PARP 3)의 강한 억제제이며, 단독 요법 또는 확립된 항암화학요법과의 병용 요법 또는 새로운 호르몬 제제와의 병용 요법으로 in vitro 에서 특정 종양 세포주의 증식 그리고, in vivo 에서 종양 증식을 억제하는 것으로 확인되었다.

BRCA 결핍 in vivo 모델에서, 백금 치료 후 투여된 올라파립은 백금 치료만 실시한 경우에 비해 종양 진행의 지연 및 전체 생존의 증가를 보였으며, 이는 올라파립 유지 치료 기간과 상관성이 있었다.

전립선암 모델에 대한 비임상 연구에서는 PARP 억제제와 차세대 호르몬 제제를 함께 투여했을 때 복합 항종양 효과가 보고되었다. PARP는 안드로겐 수용체(AR) 신호전달의 양성 공동 조절에 관여하며, 이는 PARP/AR 신호전달이 동시 억제될 때 증강된 AR 표적 유전자 억제로 이어진다. 다른 전임상 연구에서는 NHA 치료가 일부 HRR 유전자의 전사를 억제하여 HRR 결핍을 유도하고 비유전적 메커니즘을 통해 PARP 억제제에 대한 민감성을 증가시키는 것으로 보고되었다.

2) 약동학적 정보

일반

300mg 정제 용량에서 올라파립의 약동학은 겉보기 혈장 청소율 ~7 L/h, 겉보기 분포 용적 ~158 L 및 말단 반감기 15시간의 특성을 나타내었다. 반복 투여 시, AUC 축적비 1.8이 관찰되었으며, PK는 어느 정도 시간 의존적인 것으로 보였다.

흡수

정제 제형으로(2 x 150mg) 올라파립 경구 투여 후, 흡수는 신속하였고, 최고 혈장 농도의 중앙값은 일반적으로 투여 후 1.5시간에 도달하였다.

음식과 함께 투여하였을 때, 속도는 감소하였으나(tmax 는 2.5시간까지 지연되고 Cmax 는 약 21% 감소함), 올라파립의 흡수 정도에 유의한 영향이 없었다 (AUC 투여 비율: 1.08; 90% CI: 1.01, 1.16). 결과적으로, 환자들은 음식과 관계없이 이 약을 투여 받을 수 있다.

분포

in vitro 혈장 단백질 결합은 대략적인 Cmax. 인 10 µg/mL에서 약 82%이다.

In vitro에서, 올라파립의 인체 혈장 단백질 결합은 용량 의존적이었다; 결합 분획은 1 µg/mL에서 약 91%였으며, 10 µg/mL에서 82%로 감소하였고, 40 µg/mL에서 70%로 감소하였다. 정제 단백질 용액에서, 알부민에 결합한 올라파립 분획은 약 56%였고, 이는 올라파립 농도와 무관하였다. 동일한 분석법을 사용하였을 때, alpha-1 acid glycoprotein에 결합한 분획은 10 µg/mL에서 29%였고, 더 높은 농도에서 결합률이 감소하는 경향을 보였다.

대사

In vitro에서, CYP3A4/5는 올라파립의 대사를 주로 담당하는 효소로 확인되었다.

여성 환자에게 14C-올라파립을 경구 투여한 후, 미변화체 올라파립은 혈장 내 순환하는 방사능의 대부분을 차지하였으며(70%), 소변과 분변 모두에서 주요 성분으로 확인되었다 (각각 용량의 15% 및 6%). 올라파립의 대사는 광범위하며, 주요 대사 부위는 piperazine 및 fluorobenzyl 환 구조이다. 대사의 대부분은 산화 반응에 의한 것이었으며, 생성된 많은 성분들은 이후 글루쿠로나이드 또는 황산 포합 반응을 받았다. 혈장, 소변 및 분변에서 각각 최대 20, 37 및 20개의 대사체가 검출되었으며, 이들 대부분은 투여된 성분의 <1%를 차지하였다. ring-open piperazin-3-ol 모이어티 및 2개의 단일 산화 대사체(각각 ~10%)가 주요 순환 성분이었으며, 단일 산화 대사체 중 하나는 배설물에서 주요 대사체였다(소변 및 분변 방사능의 각각 6% 및 5%).

In vitro 에서, 올라파립은 UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7, 또는 CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1을 억제하지 않거나 거의 억제하지 않았으며, 이들 CYP 효소들의 임상적으로 유의한 시간 의존적 억제제로 예상되지 않는다. 올라파립은 in vitro에서 UGT1A1을 억제하였으나, 생리학 기반 약동학적 모델 시뮬레이션 결과, 이는 임상적으로 중요하지 않은 것으로 나타났다. 효소 활성을 사용한 평가에 근거할 때, 올라파립은 CYP2C9 또는 2C19의 유도제가 아니었다. In vitro에서, 올라파립은 방출(efflux) 수송체 P-gp의 기질로 이를 억제하지만(IC50 = 76µM), 이것이 임상적으로 의미가 있을 가능성은 희박하다.

In vitro 에서, 올라파립이 OATP1B1, OATP1B3, OCT1, BCRP 또는 MRP2에 대한 기질이 아니며, BCRP의 약한 억제제이고, OATP1B3, OAT1 또는 MRP2의 억제제가 아니라는 것을 자료에서 보였다.

배설

14C-올라파립의 단회 투여 후, 투여된 방사능의 ~86%는 7일의 수집 기간 내에 회수되었고, 이 중 ~44%는 소변을 통해, ~42%는 분변을 통해 회수되었다. 물질의 대부분은 대사체로 배설되었다.

특수 집단

모집단 기반 PK 분석에서, 환자의 연령, 성별, 체중, 종양 위치 또는 인종(백인 및 일본인 환자 포함)은 유의한 공변량이 아니었다.

신장애의 영향

경증의 신장애(크레아티닌 청소율: 51-80 mL/min) 환자에게 단회 300mg의 올라파립을 경구 투여한 후, 정상 신기능 환자에 비해 AUC는 24% 증가하였고, Cmax 는 15% 증가하였다. 경증의 신장애 환자에 대한 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

중등증의 신장애(크레아티닌 청소율 31-50mL/min) 환자에게 단회 300mg의 올라파립을 경구 투여한 후, AUC는 44% 증가하였고, Cmax 는 26% 증가하였다. 중등증의 신 장애 환자에 대해 이 약의 용량 조절이 권장된다.

올라파립은 중증의 신장애 환자 또는 말기 신장병 환자(크레아티닌 청소율 ≤30 ml/min)에서 연구되지 않았다.

간장애의 영향

경증의 간장애(Child-Pugh 분류 A) 환자에게 단회 300mg의 올라파립을 경구 투여한 후, 정상 간 기능을 가진 환자에 비해 AUC는 15% 증가하였고, Cmax 는 13% 증가하였으며, 중등증의 간 장애 환자에서는 (Child-Pugh 분류 B) AUC가 8% 증가하였고, Cmax 는 13% 감소하였다. 경증 또는 중등증의 간 장애 환자에 대한 이 약의 용량 조절은 필요하지 않다.

올라파립은 중증의 간 장애 환자(Child-Pugh 분류 C)에서 연구되지 않았다.

3) 임상시험 정보

새로 진단된 진행성 난소암의 유지치료

SOLO1은 제 3상 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 시험으로, 진행성(FIGO Stage III-IV) 고도의 자궁내막양 또는 장액성 BRCA 변이 난소암 환자를 대상으로 이 약의 유지치료(300 mg [2 x 150 mg 정]을 1일 2회 투여)의 유효성을 위약과 비교하였다. 이 시험은 1차 백금 기반 항암화학요법 후 반응(CR[완전 반응] 또는 PR[부분 반응])을 나타낸 391명의 환자를 무작위 배정하였다(2:1의 무작위 배정: 올라파립 군 260명 및 위약군 131명). 환자들은 1차 백금 항암화학요법에 대한 반응(CR 또는 PR)에 따라 층화되었다. 투여는 2년간 또는 기저 질병의 진행시까지 계속되었다. 완전 임상 반응을 유지한 환자들에서(즉, 방사선적 질병 증거가 없음), 최대 투여 기간은 2년이었다; 하지만, 안정적으로 유지된 질병의 증거를 나타낸 환자들은 (즉, 질병 진행의 증거가 없음) 2년 이상 이 약의 투여를 계속할 수 있었다.

이 시험은 올라파립 투여군에서 위약군에 비해 시험자가 평가한 PFS에서 임상적으로 관련있고 통계적으로 유의한 개선을 보였으며, 위험비는(HR) 0.30이었다 (95% CI 0.23 – 0.41; p< 0.0001; 올라파립의 경우 중앙값에 도달하지 못하였고, 위약군에서의 중앙값은 13.8개월). Kaplan-Meier 평가에 근거하였을 때, 12, 24, 및 36개월에 무진행을 나타낸 환자의 비율은 올라파립 군에서 88%, 74%, 및 60%였고, 이에 비해 위약군에서는 51%, 35% 및 27%였다; 추적관찰 기간의 중앙값은 올라파립 군과 위약군 모두에서 41개월이었다. PFS의 시험자 평가는 PFS에 대해 눈가림된 독립적 중앙 방사선적(BICR) 검토로 뒷받침되었다(HR 0.28; 95% CI 0.20-0.39; p< 0.0001; 올라파립의 경우 중앙값에 도달하지 못했고, 위약군에서는 14.1개월). PFS2에서도 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었으며, HR은 0.50으로 (95% CI 0.35-0.72; p=0.0002; 올라파립 군에서는 중앙값에 도달하지 않았고, 위약군에서는 41.9개월), 이는 올라파립 군에서 관찰된 이익이 후속 요법의 사용에도 불구하고 명백하게 유지되었음을 보여준다(표 3 참고).

PFS 분석 시점에, TFST에서 올라파립 투여군 환자들은 임상적으로 의미있고, 통계적으로 유의한 개선을 나타내었다(표 3 및 그림 2). 마지막 환자가 무작위 배정된 후 7년 후에 수행된 기술적 분석에서는 OS가 수치적으로 올라파립군에 유리하여 임상적으로 의미 있는 이익이 있음을 입증했다(표 3, 그림 2).

표 3 SOLO1에서 새로 진단된 BRCA 변이 진행성 난소암 환자에 대한 주요 유효성 결과의 요약

	올라파립 300 mg bd	위약
PFS (성숙도 51%)
사건 수: 총 환자 수 (%)	102:260 (39)	96:131 (73)
기간의 중앙값(개월)	NR	13.8
12개월에 무진행 (%)a	88	51
24개월에 무진행 (%)a	74	35
36개월에 무진행 (%)a	60	27
HR (95% CI)b	0.30 (0.23-0.41)
P값 (양측)	p<0.0001
PFS2 (성숙도 31%)
사건 수: 총 환자 수 (%)	69:260 (27)	52:131 (40)
기간의 중앙값(개월)	NR	41.9
HR (95% CI)b	0.50 (0.35-0.72)
P 값 (양측)	p=0.0002
OS (성숙도 38%)
사건 수: 총 환자 수 (%)	84:260 (32)	65:131 (50)c
기간의 중앙값(개월)	NR	75.2
36개월에 생존(%)a	84	81
60개월에 생존(%)a	73	63
84개월에 생존(%)a	67	47
HR (95% CI)b	0.55 (0.40-0.76)
TFST (성숙도 60%)
사건 수: 총 환자 수 (%)	135:260 (52)	98:131 (75)
기간의 중앙값(개월)	64.0	15.1
HR (95% CI)b	0.37 (0.28-0.48)

a Kaplan-Meier 평가.

b <1의 수치는 올라파립의 우수한 결과를 나타낸다. 이 분석은 이전 백금 항암화학요법에 대한 반응(CR 또는 PR)을 공변량으로 포함하는 Cox 비례 위험 모델을 이용하여 수행되었다.

c 위약군에 속하며 후속 요법을 받은 97명 중, 58명이(60%) PARP 억제제를 투여받았다.

bd  1일 2회; NR 도달되지 않음; CI 신뢰 구간; PFS 무진행 생존; PFS2 두 번째 진행 또는 사망까지의 시간; OS 전체 생존; TFST 무작위 배정시점부터 최초 후속 요법 시작 또는 사망까지의 시간

그림 1 SOLO1: 새로 진단된 BRCA 변이 진행성 난소암 환자에 대한 PFS의 Kaplan-Meier plot (성숙도 51% – 시험자 평가)

그림 2 SOLO1: 새로 진단된 BRCA1/2 변이 진행성 난소암 환자에 대한 OS의 Kaplan-Meier plot (성숙도 38%)

백금민감성 재발성(PSR) 난소암

백금민감성 재발성 난소, 난관 또는 일차 복막암의 유지 치료 조건에서 이 약의 유효성은 백금민감성 재발성 및 BRCA 변이 질병이 있는 환자(SOLO2) 및 백금민감성 재발성 질병이 있는 환자(Study 19)에 대한 2개의 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조 시험에 의해 입증되었다.

BRCA 변이를 나타내는 PSR 환자들에 대한 SOLO2 시험

이 시험은 백금 기반 항암화학요법을 완료한 후 반응(CR 또는 PR)을 나타낸 고도 장액성 또는 자궁내막양 백금민감성 재발성 난소암이 있는 295명의 환자들을 대상으로 위약과 비교하여 진행시까지 투여된 이 약 유지 요법(300 mg [2 x 150 mg 정]을 1일 2회 투여)의 유효성을 비교하였다 (2:1 무작위 배정: 올라파립 196명, 위약 99명). 모든 환자들은 베이스라인에 배선 BRCA 변이의 증거를 나타내었다.

1차 평가변수는 RECIST 1.1을 이용하여 시험자 평가에 의해 확인된 PFS였다. 2차 유효성 평가변수는 PFS2; OS, TDT, TFST, TSST; 및 HRQoL을 포함하였다.

이 시험은 올라파립에서 위약군과 비교하여 시험자가 평가한 PFS에서 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선을 입증하는 1차 목적을 만족하였으며, HR은 0.30 이었다(95% CI 0.22-0.41; p<0.0001; 중앙값은 올라파립 군에서 19.1개월 vs. 위약군에서 5.5 개월). PFS의 시험자 평가는 PFS에 대한 눈가림된 독립적 중앙 방사선 검토에 의해 입증되었다 (HR 0.25; 95% CI 0.18-0.35; p<0.0001; 중앙값은 올라파립 군에서 30.2개월 vs. 위약군에서 5.5 개월). 2년차에, 올라파립-투여 환자의 43%가 무진행을 유지한 반면, 위약 투여 환자에서는 15%만 이에 해당하였다. PFS2에서도 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었으며, HR은 0.50로 (95% CI 0.34-0.72; p=0.0002; 중앙값은 올라파립 군에서 도달하지 못함 vs. 위약군에서는 18.4개월), 올라파립에서 관찰된 이익이 후속 요법의 사용에도 불구하고 명백하게 유지되었음을 보여준다.

최종 OS에서(61% 성숙도) HR 은 (95% CI 0.54 1.00; p=0.0537; 올라파립 군 중앙값 51.7 개월 vs 위약군 중앙값 38.8 개월) 통계적 유의성에 도달하지 못하였다. TDT, TFST 및 TSST에서도 올라파립 투여 환자들에서 임상적으로 의미있고 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었다 (표 4).

표 4 SOLO2에서 배선 BRCA 변이 PSR 난소암 환자들에 대한 주요 유효성 결과의 요약

	올라파립 300 mg 정 bd	위약
PFS (성숙도 63%)
사건 수: 총 환자 수 (%)	107:196 (55)	80:99 (81)
기간의 중앙값(개월)	19.1	5.5
HR (95% CI)a	0.30 (0.22-0.41)
P 값 (양측)	p<0.0001
PFS2 (성숙도 40%)
사건 수: 총 환자 수 (%)	70:196 (36)	49:99 (50)
기간의 중앙값(개월)	NR	18.4
HR (95% CI)a	0.50 (0.34-0.72)
P 값 (양측)	p=0.0002
OS (성숙도 61%)
사건 수: 총 환자 수 (%)	116:196 (59)	65:99 (66)b
기간의 중앙값 (95% CI, 개월)	51.7 (41.5, 59.1)	38.8 (31.4, 48.6)
HR (95% CI)a	0.74 (0.54-1.00)
P 값 (양측)	p=0.0537
TFST
사건 수: 총 환자 수 (%)	92:196 (47)	79:99 (80)
기간의 중앙값(개월)	27.9	7.1
HR (95% CI)a	0.28 (0.21-0.38)
P 값*(양측)	p<0.0001
TDT
사건 수: 총 환자 수 (%)	112:196 (57)	86:99 (87)
기간의 중앙값(개월)	19.4	5.6
HR (95% CI)a	0.31 (0.23-0.42)
P 값*(양측)	p<0.0001
TSST
사건 수: 총 환자 수 (%)	68:196 (35)	60:99 (61)
기간의 중앙값(개월)	NR	18.2
HR (95% CI)a	0.37 (0.26-0.53)
P 값*(양측)	p<0.0001

*다중도에 대해 조절하지 않음

a<1의 수치는 올라파립의 우수한 결과를 나타낸다. 이 분석은 이전 백금 항암화학요법에 대한 반응(CR 또는 PR) 및 끝에서 두 번째 백금 기반 항암화학요법에서 질병 진행까지 걸린 시간(>6-12개월 및 >12개월)을 공변량으로 포함하는 Cox 비례 위험 모델을 이용하여 수행되었다.

b대략적으로 위약 투여군 환자의 약 3분의 1이 (28/99; 28.3%) 후속 PARP 억제제 치료를 받았다.

bd 1일 2회; NR 도달되지 않음; OS 전체 생존; PFS 무진행 생존; CI 신뢰 구간; TDT 무작위 배정 후 투여중단 또는 사망까지 걸린 시간; TFST 무작위 배정 후 최초 후속 요법 시작 또는 사망시까지 걸린 시간; PFS2 무작위 배정 후 2차 진행까지 걸린 시간; TSST 무작위 배정 후 2차 후속 요법 시작 또는 사망시까지 걸린 시간

그림 3 SOLO2: 배선 BRCA 변이 PSR 난소암 환자들에서 PFS의 Kaplan-Meier plot (성숙도 63%시험자 평가)

bd 1일 2회; PFS 무진행 생존

그림 4 SOLO2: 배선 BRCA 변이 PSR 난소암 환자들에서 OS의 Kaplan-Meier plot (성숙도 61%)

PSR 환자에서의 시험 Study 19

이 시험은 백금 기반 항암화학요법을 완료한 후 반응(CR 또는 PR)을 나타낸 265명(올라파립 군 136명, 위약군 129명)의 PSR 환자를 대상으로 진행시까지 투여된 린파자 캡슐 유지치료 (400 mg [8 x 50 mg 캡슐] 1일 2회)의 유효성을 위약 투여와 비교하였다. 1차 평가변수는 RECIST 1.0를 이용한 시험자 평가에 근거한 PFS였다. 2차 유효성 평가변수는 OS, 질병 조절률(DCR), HRQoL, 및 질병과 관련된 증상을 포함하였다. 탐색적 분석 TFST 및 TSST도 실시하였다.

이 시험은 올라파립 군에서 위약군과 비교하여 통계적으로 유의하고 임상적으로 관련된 PFS의 개선을 입증한 1차 목적을 만족하였으며, HR은 0.35였다 (95% CI 0.25-0.49; p<0.00001; 중앙값은 올라파립 군에서 8.4개월 vs. 위약군에서 4.8 개월). 성숙도 79%의 OS에 대한 최종 분석에서 (자료 마감일 [DCO] 2016년 5월 9 일), 올라파립을 위약과 비교한 HR은 0.73이었다 (95% CI 0.55-0.95; p=0.02138 [전제된 유의 수준 <0.0095를 만족하지 못함]; 중앙값은 올라파립 군에서 29.8개월 vs. 위약군에서 27.8 개월). TFST 및 TSST도 올라파립 투여군에서 더 길었다 (표 4).

미리 계획된 하위군 분석 결과, 올라파립 유지 단독 요법에서 가장 큰 임상적 이익을 나타낸 하위군은 BRCA 변이 난소암 환자들로 (n=136, 51.3%) 확인되었다. 하위군 분석에서 다중도 전략은 적용되지 않았다. BRCA 변이 환자들에서, PFS 개선에 대한 HR은 0.18 이었다(95% CI 0.10-0.31; p<0.00001; 중앙값은 올라파립 군에서 11.2개월 vs. 위약군에서 4.3개월). OS의 2차 평가변수에서, 올라파립의 위약과 비교한 HR은 0.62였다 (95% CI 0.42-0.93; p=0.02140; 중앙값은 올라파립 군에서 34.9개월 vs. 위약군에서 30.2개월). 올라파립 투여군에서, 환자의 28.4%가 2년 이상 투여를 유지하였고, 14.9%가 5년 이상 투여를 유지하였다. 위약 투여군에서, 환자의 8.1%가 2년 이상 투여를 유지하였고, 1.6%가 5년 이상 투여를 유지하였다. TFST 및 TSST도 올라파립 투여 환자들에서 더 길었다(표 5).

Study 19에서 모든 환자 및 BRCA 변이 PSR 난소암 환자들에 대한 주요 유효성 결과는 표 4에 요약되어 있다.

표 5 Study 19에서 전체 환자 및 BRCA 변이 PSR 난소암 환자들에 대한 주요 유효성 결과 요약

	전체 환자		BRCA 변이
	올라파립 400 mg 캡슐 bd	위약		올라파립 400 mg 캡슐 bd	위약
PFS – DCO 2010년 6월 30일
사건 수: 총 환자 수 (%)	60:136 (44)	94:129 (73)		26:74 (35)	46:62 (74)
기간의 중앙값(개월)	8.4	4.8		11.2	4.3
HR (95% CI)a	0.35 (0.25-0.49)			0.18 (0.10–0.31)
P 값 (양측)	p<0.00001			p<0.00001
OS - DCO 2016년 5월 09일
사건 수: 총 환자 수 (%)	98:136 (72)	112:129 (87)		49:74 (66)	50:62 (81)b
기간의 중앙값(개월)	29.8	27.8		34.9	30.2
HR (95% CI)a	0.73 (0.55–0.95)			0.62 (0.42–0.93)
P 값* (양측)	p=0.02138			p=0.02140
TFST – DCO 2016년 5월 09일
사건 수: 총 환자 수 (%)	106:136 (78)	124:128 (97)		55:74 (74)	59:62 (95)
기간의 중앙값(개월)	13.3	6.7		15.6	6.2
HR (95% CI)a	0.39 (0.30-0.52)			0.33 (0.22–0.49)
P 값* (양측)	p<0.00001			p<0.00001
TSST – DCO 2016년 5월 09일
사건 수: 총 환자 수 (%)	104:136 (77)	119:128 (93)	53:74 (72)		56:62 (90)
기간의 중앙값(개월)	19.1	14.8	21.4		15.3
HR (95% CI)a	0.53 (0.40-0.69)		0.43 (0.29-0.64)
P 값* (양측)	p<0.00001		p=0.00003

* 하위군 분석 또는 전체 환자 TFST 및 TSST에 대하여 다중도 전략은 적용되지 않았다.

a HR= 위험비. <1의 수치는 올라파립의 우수한 결과를 나타낸다. 분석은 투여군, 인종적 기원, 백금민감도 및 최종 백금 요법에 대한 반응의 인자를 공변량으로 하는 Cox 비례 위험 모델을 이용하여 수행되었다.

b BRCA 변이 하위군에서 위약 투여군 환자의 약 4분의 1이 (14/62; 22.6%) 후속 PARP 억제제를 투여받았다.

bd 1일 2회; OS 전체 생존; PFS 무진행 생존; DCO 자료 마감일; CI 신뢰 구간; TFST 무작위 배정시점부터 최초 후속 요법 시작 또는 사망까지의 시간; TSST 무작위 배정 시점부터 2차 후속 요법 시작 또는 사망까지의 시간.

배선BRCA변이가 없는 PSR 난소암 환자를 대상으로 한 OPINION 시험

OPINION은 2차 이상의 백금 기반 화학요법을 받은 이후 유해한 것으로 알려져 있거나 유해한 것으로 의심되는 배선BRCA 변이가 없는 PSR 고도의 장액성 또는 자궁내막양 난소암 환자에서의 유지치료로서 올라파립(300 mg[2 x 150 mg 정제] 1일 2회)을 연구한 단일군, 다기관 시험이었다. 백금 기반 화학요법을 완료한 후에 질병에서 반응(CR 또는 PR)이 있었던 환자들이 등록되었다. 총 279명의 환자가 등록되었고 질병이 진행되거나 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 올라파립을 투여받았다.

1차 평가변수는 변형된 RECIST v1.1에 따라 시험자가 평가한 PFS였다. 2차 평가변수에는 OS가 포함되었다.

유지요법으로 올라파립이 사용된 경우에, 올라파립은 배선BRCA변이가 없는 PSR 난소암 환자에서 임상적 활성을 나타냈다. 최종 전체 생존 분석(DCO 2021년 9월 17일) 시점에 확보된 OS 는 52.3%였다. OPINION에서 배선BRCA변이가 없는 PSR 난소암 환자에 대한 주요 유효성 결과의 요약을 표 6에 제시하였다.

표 6                 OPINION에서 배선BRCA변이가 없는 PSR 난소암 환자에 대한 주요 유효성 결과의 요약

	올라파립 300 mg bd
PFS (성숙도 75%) – DCO 2020년 10월 2일
사건 수: 총 환자 수(%)	210: 279 (75.3)
PFS 중앙값(95% CI), 개월a	9.2 (7.6, 10.9)
OS (성숙도 52.3%) –DCO 2021년 9월 17일
사건 수: 총 환자 수(%)	146: 279 (52.3)
OS 중앙값(95% CI), 개월a	32.7 (29.5, 35.3)

a        Kaplan-Meier 기법을 이용하여 산출했다.

PFS 및 OS 중앙값의 신뢰구간은 Brookmeyer Crowley 방법을 기반으로 도출했다.

bd 1일 2회; PFS 무진행 생존; OS 전체 생존; DCO 데이터 마감; CI 신뢰구간.

진행성 난소암의 1차 병용 유지요법

PAOLA-1은 제 3상 무작위 배정, 이중 눈가림, 위약 대조, 다기관 시험이다. 새로 진단된 진행성(FIGO Stage III-IV) 고도의 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암의 유지요법으로 이 약(300mg(150mg x 2정) 1일 2회)과 베바시주맙(매 3주마다 1회씩, 1회 15 mg/kg 점적정맥주입)의 병용요법의 유효성을 위약과 베바시주맙의 병용과 비교하였다.

이 시험은 베바시주맙과 1차 백금 기반 항암화학요법을 완료한 후 완전 반응 또는 부분반응을 보였거나 완전한 수술적 절제로 질병의 증거가 없는 806명(2:1 무작위 배정: 올라파립/베바시주맙 537명 : 위약/베바시주맙 269명)의 환자를 무작위 배정하였다. 환자는 1차 치료 결과(종양감축 수술의 시기와 결과 및 백금 기반 항암화학요법에 대한 반응)와 전향적 현지 검사로 결정된 tBRCA 변이 상태에 의해 층화 되었다. 환자는 유지요법 세팅에서 베바시주맙을 계속 복용하였으며 마지막 항암화학요법 투약 완료 다음에 최소 3주부터 최대 9주 후에 이 약의 치료를 시작하였다. 이 약의 치료는 2년까지 또는 기저 질환의 진행시까지 지속하였다. 주치의가 치료를 지속함으로써 추가적 이익을 나타낼 수 있다고 판단하는 환자는 2년이 넘어도 치료받을 수 있었다. 베바시주맙의 치료는 항암화학요법과의 병용요법 및 유지요법을 포함하여 총 최대 15개월이었다.

이 시험은 올라파립/베바시주맙과 위약/베바시주맙의 비교에서 시험자가 평가한 PFS가 임상적으로 의미있고 통계적으로 유효한 개선을 보였다(HR 0.59, 95% CI 0.49-0.72, p<0.0001 올라파립/베바시주맙 중앙값 22.1 개월 vs 위약/베바시주맙 16.6 개월). PFS에 대한 눈가림된 독립적 중앙 방사선(BICR) 검토는 시험자가 평가한 PFS의 결과를 뒷받침하였다. HRD 양성 종양 환자(BRCA변이 또는 유전체 불안정성(종합 스코어 42점 이상)으로 정의) 387명에 대한 하위군 유효성 분석 결과는 아래 표 7과 그림 5와 그림 6에 요약되어 있다. HRD 양성 환자들(tBRCAm 및/또는 GIS)의 OS 최종 분석(2022년 3월 22일 DCO)에서 올라파립/베바시주맙군이 위약/베바시주맙군 대비 OS가 수치적으로 개선되었다(표 7 참조).

표 7 유효성 결과 - PAOLA-1 (HRD-양성*, 시험자 평가)

	올라파립/베바시주맙 (n=255)	위약/베바시주맙 (n=132)
PFS
사건 수 (%)	87 (34%)	92 (70%)
중앙값(개월)	37.2	17.7
HRa(95% CI)	0.33 (0.25, 0.45)
OS
사건 수 (%)	93 (36%)	69 (52%)
중앙값(개월)	75.2	57.3
HRa(95% CI)	0.62 (0.45, 0.85)

*PFS에 대한 맹검 독립적 검토 결과는 연구자가 평가한 PFS 결과와 일치했다.

a 분석은 층화되지 않은 Cox 비례 분석 모델을 사용하여 수행하였다. CI 신뢰구간

그림 5 PAOLA-1: HRD 양성 환자에 대한 PFS의 Kaplan-Meier plot(시험자평가)

그림 6 PAOLA-1: HRD 양성 환자에 대한 OS의 Kaplan-Meier plot

*최종 OS 분석결과에 근거함.

Myriad myChoice® HRD Plus에 따른 탐색적 바이오마커 하위군 분석

Myriad myChoice® HRD Plus 테스트를 사용한 무작위 배정 후 테스트를 기반으로 탐색적 하위 군 분석이 수행되었다(알려진 HRD 상태 N=664/806, FAS의 82%인 하위 집합). 1차 평가변수 PFS 및 최종 OS에 대한 결과는 표 8에 제시되어 있다. Myriad HRD 양성인 하위군(tBRCAm 포함 및 제외)에서 임상적으로 의미 있는 개선이 있었다. Myriad HRD 음성으로 분류된 환자의 경우, 베바시주맙에 올라파립을 추가하는 요법으로 인한 이익이 관찰되지 않았다.

표 8 1차 PFS(DCO- 2019년 3월 22일) 및 최종 전체 생존(OS)(DCO- 2022년 3월 22일)에 대한 탐색적 하위그룹 분석 요약

	PFS (DCO 22 March 2019)		최종OS (DCO 22 March 2022)
	린파자/ 베바시주맙	위약/ 베바시주맙	린파자/ 베바시주맙	위약/ 베바시주맙
HRD Positive Status(including tBRCAm) (N = 387)
사건 수/총 환자수(%)	87/255 (34.1)	92/132 (69.7)	93/255 (36.5)	69/132 (52.3)
중앙값 (months)	37.2	17.7	75.2	57.3
HR (95% CI)	0.33 (0.25, 0.45)		0.62 (0.45, 0.85)
HRD Positive Status (excluding tBRCAm) (N = 152)
사건 수/총 환자수 (%)	43/97 (44.3)	40/55 (72.7)	44/97 (45.4)	32/55 (58.2)
중앙값 (months)	28.1	16.6	Not reached	52.0
HR (95% CI)	0.43 (0.28, 0.66)		0.71 (0.45, 1.13)
HRD Negative Status (N = 277)
사건 수/총 환자수 (%)	145/192 (75.5)	66/85 (77.6)	141/192 (73.4)	59/85 (69.4)
중앙값 (months)	16.6	16.2	36.6	40.4
HR (95% CI)	1.00 (0.75, 1.35)		1.18 (0.87, 1.61)

PFS 무작위배정에서부터 최초 악화시점 또는 사망까지의 시간; HRD: 상동재조합결핍; tBRCAm=종양BRCA 변이; CI 신뢰 구간; DCO: 자료마감일; HR 위험비.

tBRCAm을 제외한 HRD 양성은 Myriad ≥42(사전 지정된 기준)에 의해 게놈 불안정성 점수(GIS)로 정의됨.

전반적으로, 올라파립 또는 위약과 베바시주맙을 병용한 환자의 경우 HRQoL은 24개월 치료 기간 동안 안정적으로 유지되었다. 위약/베바시주맙 치료 환자와 비교하여 올라파립/베바시주맙 치료 환자의 EORTC QLQ-C30 전반적인 건강 상태/QoL 점수 기준선 대비 평균 변화에는 임상적으로 의미 있는 차이가 없었다(추정치 차이 0.59, 95% CI -1.40 - 2.57, p=0.5626).

gBRCA-변이 HER2-음성 고위험 조기 유방암의 수술후 보조요법

배선(g)-BRCA 변이 HER2-음성 고위험 조기 유방암 환자를 대상으로 한 OlympiA 시험

OlympiA는 확정적 국소 치료 및 수술 전 보조/수술 후 보조 화학요법을 완료한 배선(g) BRCA1/2 변이 및 HER2-음성 고위험 조기 유방암이 있는 환자를 대상으로 하여 수술 후 보조요법으로서 올라파립 (300 mg [2 x 150 mg 정제] 1일 2회) 대 위약의 유효성 및 안전성을 평가하기 위한 3상 무작위 배정, 이중-눈가림, 평행군, 위약-대조, 다기관 시험이었다. 환자는 안트라사이클린, 탁산계열 혹은 두 가지 모두를 포함하는 수술 전 보조/수술 후 보조 화학요법을 최소 6 주기 이상 완료하는 것이 요구되었다. 이전 암 (예. 난소)에 대한 선행 백금 혹은 유방암에 대한 수술 전 보조/수술 후 보조 요법이 허용되었다. 고위험 조기 유방암 환자는 다음과 같이 정의되었다:

이전에 수술 전 보조 화학요법을 받은 환자: 삼중음성유방암(TNBC) 또는 호르몬수용체 양성 유방암인 환자는 수술 당시 유방 및/혹은 절제된 림프절에 잔류 침습성 암(비병리학적 완전 반응)이 있어야 한다. 추가적으로 호르몬 수용체 양성 유방암 환자는 표 9와 같이 치료 전 임상 및 치료 후 병기(CPS), 에스트로겐 수용체(ER) 상태 및 조직학적 등급을 기준으로 3 이상의 점수를 가져야 한다.

표 9 연구 등록을 위한 조기 유방암 단계, 수용체 상태 및 등급 채점 요건

병기/특징		점수
임상적 단계 (치료 전)	I/IIA	0
	IIB/IIIA	1
	IIIB/IIIC	2
병리학적 단계 (치료 후)	0/I	0
	IIA/IIB/IIIA/IIIB	1
	IIIC	2
수용체 상태	ER 양성	0
	ER 음성	1
핵등급	Nuclear grade 1-2	0
	Nuclear grade 3	1

*호르몬 수용체 양성 유방암 환자는 총점 3점 이상 필요

이전 수술 후 보조 화학요법을 받은 환자: 삼중 음성 유방암 (TNBC) 환자는 수술당시 유방 및 절제된 림프절에 병리학적으로 림프절 양성 소견이나 ≥ 2cm 침습성 원발성 종양이 있어야 한다; ER 및/또는 PgR 양성, HER2-음성 환자는 병리학적으로 확인된 4개 이상의 림프절 양성 소견이 있어야 한다.

환자는 올라파립 (n=921) 또는 위약 (n=915)에 1:1 비율로 무작위 배정되었다. 무작위 배정은 호르몬 수용체 상태 (ER 및/또는 PgR 양성/ HER2 음성 versus TNBC), 이전 수술 전 보조 화학요법 versus 수술 후 보조 화학요법, 유방암에 대한 이전 백금 사용 (예 versus 아니오)에 따라 층화되었다. 치료는 1년 또는 질병이 재발할 때까지 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 지속되었다. HR 양성 (ER 및/혹은 PgR 양성) 종양이 있는 환자 또한 내분비 요법을 받았다.

1차 평가 변수는 무작위 배정에서 최초 재발일까지의 시간으로 정의된, 침습성 무질환 생존 (IDFS)이었는데, 여기서 재발은 국소적, 원격 재발, 반대쪽 침습성 유방암, 새로운 암 혹은 모든 원인에 의한 사망으로 정의되었다. 이차 평가변수는 전체생존(OS), 원격 무질환 생존 (DDFS, 무작위배정에서 유방암의 최초 원격 재발의 증거까지의 시간으로 정의됨), 새로운 원발성 반대쪽 유방암 (침습성 및 비-침습성)의 발생, 새로운 원발성 난소암, 새로운 원발성 난관암 및 새로운 원발성 복막암], 및 FACIT-Fatigue 및 EORTC QLQ-C30 설문지를 활용한 환자 보고 결과를 포함하였다.

Myriad BRACAnalysis®로의 중앙 검사 또는 가능한 경우 로컬 gBRCA 검사가 임상 시험 적격성을 확립하기 위해 사용되었다. 로컬 gBRCA 검사 결과에 근거하여 등록된 환자는 BRACAnalysis®로의 후향적 확증 검사에 대한 검체를 제공하였다 (중국에서 등록된 환자 제외). OlympiA에 등록된 1836명의 환자 중, 1539명이 Myriad BRACAnalysis®에 의해 전향적 혹은 후향적으로 gBRCA 변이가 확인되었다.

인구통계학적 및 기저 특성은 두 군이 유사하였다. 연령 중앙값은 42세였다. 환자의 67%는 백인, 29%는 아시아인 및 2.6%는 흑인이었다. 올라파립 군에서 2명의 환자 (0.2%) 및 위약군에서 4명의 환자 (0.4%)는 남성이었다. 환자의 61%는 폐경 전이었다. 환자의 89%는 ECOG performance status 0점이었고 11%는 ECOG PS 1점이었다. 환자의 82%는 TNBC였고 18%는 호르몬 수용체-양성 질환 (ER 양성 및/혹은 PgR 양성으로 정의됨)이었다. 환자의 50%는 이전에 수술 전 보조 화학요법을 받은 경험이 있고 50%는 이전에 수술 후 보조 화학요법을 받은 경험이 있었다. 환자의 94%는 안트라사이클린 및 탁산을 투여받았다. 전체 환자의 26%는 유방암에 대해 이전에 백금요법을 받았다. 올라파립 군과 위약군 중 호르몬 수용체 양성 질환이 있는 환자의 87%와 92%가 내분비 요법을 동시에 받았다.

본 연구에서는 위약군 대비 올라파립 군에서 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있는 IDFS의 개선을 입증하였다. 284명의 환자가 IDFS를 보였고, 이는 올라파립 군 환자의 12% (원격 8%, 국소/지엽적 1.4%, 반대쪽 침습성 유방암 0.9%, 유방 외 이차 원발성 악성종양 1.2%, 사망 0.2%) 및 위약군에서 20%의 환자 (원격 13%, 국소/지엽적 2.7%, 반대쪽 침습성 유방암 1.3%, 유방 외 이차 원발성 악성종양 2.3%, 사망 0%)에 해당한다. 위약군 대비 올라파립 군에서 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있는 DDFS의 개선 또한 관찰되었다. 다음 계획된 전체생존(OS) 분석에서는 위약군과 비교하여 올라파립 군에서 통계적으로 유의한 전체생존(OS) 개선이 관찰되었습니다.

FAS에서의 유효성 결과는 표 10 및 계층화 요인에 따른 하위군은 표 11에 제시된다.

표 10 OlympiA에서 gBRCA 변이가 있는 HER2-음성 고위험 조기 유방암 환자에서 주요 유효성 결과 요약

	올라파립 300 mg bd (n=921)	위약 (n=915)
IDFS(15% 성숙도) – DCO 2020년 03월 27일
사건 수/총 환자수 (%)	106/921 (12)	178/915 (20)
HR (99.5% CI) a,	0.58 (0.41, 0.82)
p값 (양측) b	0.0000073
3년동안 침습성 무질환 환자의 비율 c	86 (83, 88)	77 (74, 80)
DDFS(13% 성숙도) – DCO 2020년 03월 27일
사건 수/총 환자수 (%)	89/921 (10)	152/915 (17)
HR (99.5% CI) a,	0.57 (0.39, 0.83)
p값 (양측) b	0.0000257
3년동안 침습성 무질환 환자의 비율 c	88 (85, 90)	80 (77, 83)
OS (10% 성숙도) – DCO 2021년 07월 12일
사건 수/총 환자수 (%)	75/921 (8)	109/915 (12)
HR (98.5% CI) a,	0.68 (0.47, 0.97)
p값 (양측) b	0.0091
3년동안 침습성 무질환 환자의 비율 c	93 (91, 94)	89 (87, 91)
4년동안 침습성 무질환 환자의 비율 c	90 (87, 92)	86 (84, 89)

a 층화된 Cox 비례 위험 모델을 이용하여 수행되었다. HR= 위험비. <1의 수치는 위약대비 올라파립의 우수한 결과를 나타낸다.

b p값 분석은 층화된 log-rank 시험을 이용하여 수행함.

c KM 추정치를 이용하여 계산된 퍼센트

bd 1일 2회; CI 신뢰 구간; DDFS 원격 무질환 생존; IDFS 침습성 무질환 생존; KM Kaplan-Meier; OS 전체 생존

그림 7 gBRCA 변이가 있는 HER2- 음성 고위험 조기 유방암 환자를 대상으로 한 IDFS의 Kaplan-Meier 도표

그림 8 gBRCA 변이가 있는 HER2-음성 고위험 조기 유방암 환자를 대상으로 한 DDFS의 Kaplan-Meier 도표

그림 9 gBRCA 변이가 있는 HER-2 음성 고위험 조기 유방암이 있는 환자를 대상으로 한 OS의 Kaplan-Meier 도표

표 11 OlympiA에서 gBRCA 변이가 있는 HER2-음성 고위험 조기 유방암 환자의 하위군별 IDFS

	IDFS 사건 수/ 총 환자수(%)		HR (95% CI)a	3년동안 침습성 무질환 환자 비율 b
	올라파립 300 mg bd (N=921)	위약 (N=915)		올라파립 300 mg bd (N=921)	위약 (N=915)
호르몬 양성체 상태
HR+/HER2-	19/168 (11)	25/157 (16)	0.70 (0.38, 1.27)	84	77
TNBC	87/751 (12)	153/758 (20)	0.56 (0.43,0.73)	86	77
이전에 수술전 보조화학요법 versus 수술후 보조화학요법
수술후 보조요법	36/461 (8)	61/455 (13)	0.60 (0.39, 0.90)	89	85
수술전 보조요법	70/460 (15)	117/460 (25)	0.56 (0.41, 0.75)	83	68
이전에 백금 투여여부
예	34/247 (14)	43/239 (18)	0.77 (0.49, 1.21)	82	77
아니오	72/674 (11)	135/676 (20)	0.52 (0.39, 0.69)	87	77

a 층화된 Cox 비례 위험 모델을 이용하여 수행되었다. HR= 위험비. <1의 수치는 위약대비 올라파립의 우수한 결과를 나타낸다.

b KM 추정치를 이용하여 계산된 퍼센트

bd 1일 2회; CI 신뢰 구간; IDFS 침습성 무질환 생존; KM Kaplan-Meier

환자가 보고한 결과 평가는 FACIT-fatigue (피로 및 이의 일상 활동 및 기능에 대한 영향을 평가하기 위함) 및 EORTC QLQ-C30 (전반적인 건강 상태/QoL, 기능 및 GI 증상을 평가하기 위함)을 포함하며, 이는 무작위 배정 이전 베이스라인 시점 및 무작위 배정 후 2년동안 6개월 마다 완료되었다. FACIT-fatigue 점수에서 3 점 차이 및 EORTC QLQ-C30 점수에서 10점 차이는 임상적으로 의미있는 것으로 간주되었다. 환자가 보고한 결과 데이터는 FACIT-Fatigue 및 EORTC QLQ-C30 전반적 건강 상태/QoL 및 기능 척도를 사용하여 측정했을 때 위약 대비 올라파립 치료 환자 간에 임상적으로 의미있는 차이가 없음을 시사하였다. 올라파립-치료 환자는 초기 평가 동안 (6개월 및 12개월 시점) EORTC QLQ-C30 구역/구토 점수가 더 좋지 않았는데 이는 베이스라인 수준으로 회복되었고 후기 평가 (18개월 및 24개월 시점)에서는 위약-치료 환자와 동등하였다.

배선 BRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암

배선 BRCA 변이가 있는 HER2-음성 전이성 유방암 환자에 대한 OlympiAD 시험

이 시험은 제 3상 무작위 배정, 공개, 대조 시험으로, 진행시점까지 투여된 올라파립 (300 mg [2 x 150 mg 정] 1일 2회 투여)의 유효성을 의사가 선택한 항암화학요법 (카페시타빈, 에리불린 또는 비노렐빈)의 비교군과 비교하였다. 이 시험에서, 이전에 전이성 질병의 치료를 위해 최대 2가지의 항암화학요법의 경험이 있는 배선 BRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 환자 302명이 무작위 배정되었다 (2:1 무작위 배정: 올라파립 군 205명, 비교군 97명). 환자들은 다음에 근거하여 층화되었다: 전이성 유방암에 대한 과거 항암화학요법 경험 여부, 에스트로겐 수용체(ER) 및/또는 프로게스테론 수용체(PgR) 양성 대 ER 및 PgR 음성, 유방암에 대한 과거 백금 요법. 1차 평가변수는 RECIST 1.1을 이용하여 BICR에 의해 평가된 PFS였다. 2차 평가변수는 PFS2, OS, 객관적 반응률 (ORR) 및 HRQoL을 포함하였다.

이 시험은 올라파립 투여 환자들에서 비교군 환자들에 비해 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있는 PFS의 개선을 입증하여 1차 목적을 만족하였으며, HR은 0.58이었다 (95% CI 0.43-0.80; p=0.0009; 중앙값은 올라파립 군에서 7.0개월 vs. 비교군에서 4.2개월) (표 12).

PFS2에서도 임상적으로 의미있는 통계적으로 유의한 개선이 관찰되었으며, HR은 0.57로 (95% CI 0.40-0.83; p=0.0033; 중앙값은 올라파립 군에서 13.2 개월 vs 비교군에서 9.3개월), 올라파립에서 관찰된 이익이 후속 요법 사용에도 불구하고 명백하게 유지되었음을 보여주었다. 측정 가능한 질병의 환자 집단에서(77%), 올라파립 투여군 환자의 ORR은 60% (95% CI 52.0-67.4)였고, 비교성분을 투여받은 환자에서 ORR은 29%였다 (95% CI 18.3-41.3). 반응 발현까지 걸린 시간의 중앙값은 올라파립 군에서 47일인 반면 비교군에서는 45일이었다. 반응 지속 기간의 중앙값은 올라파립 군에서 6.4개월인 반면, 비교군에서는 7.1개월이었다. 전체 생존은 최종 OS 분석 시점에서 성숙도 64% 였다 (DCO 2017년 9월 25일). 올라파립을 비교성분과 비교한 OS HR은 0.90였다 (95% CI 0.66-1.23; p=0.5131; 중앙값은 올라파립 군에서 19.3개월 vs. 비교군에서 17.1개월). 중단된 환자들에서 추적관찰 기간의 중앙값은 올라파립 군에서 25.3개월인 반면 비교군에서 26.3개월이었다.

환자 하위군들 간에 일관된 결과가 관찰되었다.

표 12 OlympiAD에서 배선 BRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 환자에 대한 주요 유효성 결과의 요약

	올라파립 300 mg bd	의사가 선택한 항암화학요법a
PFS (성숙도 77%) – DCO 2016년 12월 09일
사건 수: 총 환자 수 (%)	163:205 (80)	71:97 (73)
기간의 중앙값(개월)	7.0	4.2
HR (95% CI)	0.58 (0.43-0.80)
P 값 (양측)	p=0.0009
PFS2 (성숙도 52%) - DCO 2016년 12월 09일
사건 수: 총 환자 수 (%)	104:205 (51)	53:97 (55)
기간의 중앙값(개월)	13.2	9.3
HR (95% CI)	0.57 (0.40-0.83)
P 값 (양측)	p=0.0033
OS (성숙도 64%) – DCO 2017년 9월 25일
사건 수: 총 환자 수 (%)	130:205 (63)	62:97 (64)b
기간의 중앙값(개월)	19.3	17.1
HR (95% CI)	0.90 (0.66-1.23)
P 값 (양측)	p=0.5131
ORR - DCO 2016년 12월 09일
객관적 반응자 수: 측정 가능한 질병을 가진 총 환자 수 (%)	100:167 (60)	19:66 (29)
95% CI	52.0 to 67.4	18.3 to 41.3
완전 반응 (%)	15:167 (9)	1:66 (2)
부분 반응 (%)	85:167 (51)	18:66 (27)

a 의사가 선택한 항암화학요법은 카페시타빈, 에리불린 또는 비노렐빈으로 구성되었다.

b 의사가 선택한 군에서 환자의 약 10분의 1이(8/97; 8.2%) 후속 PARP 억제제 투여를 받았다

bd 1일 2회; CI 신뢰 구간; DCO 자료 마감일; HR 위험비; ORR 객관적 반응률; OS 전체 생존; PFS 무진행 생존; PFS2 2차 진행 또는 사망시까지 걸린 시간.

그림 10 OlympiAD: 배선 BRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 환자에 대한 PFS의 Kaplan-Meier plot (성숙도 77%)

1차 치료 후 gBRCA 변이 전이성 췌장암 환자의 유지 요법

이 시험(POLO)은 3상, 무작위배정, 이중맹검, 위약대조, 다기관 시험으로 gBRCA 변이 전이성 췌장암에서 이 약 유지요법(300mg(150mg정x 2) 1일 2회)의 유효성을 위약과 비교 평가하였다. 이 시험은 1차 백금 기반 항암화학요법을 최소 16주 받은 후 질병이 진행하지 않은 154명의 환자를 무작위 배정(3:2 무작위배정 : 올라파립 군 92명, 위약군 62명)하였다. 치료받은 항암화학요법 기간의 상한은 없었다. 16주 간의 연속적인 백금 기반 항암화학요법 후, 백금 요법은 독성이나 지속하는 다른 약제로 인해 언제라도 중단될 수 있었으며 환자는 항암화학요법 중 진행의 증거가 없는 한 무작위 배정되었다. 이전 항암치료의 모든 독성은 CTCAE 등급1로 해결되었어야 하나 탈모, 말초 신경병증, Hgb ≥ 9 g/dL는 예외였다. 이 약의 치료는 기저질환의 진행 시까지 계속하였다.

1차 평가변수는 PFS였으며 수정된 RECIST 1.1로 BICR에 의해 결정된 무작위배정에서 진행 시까지의 시간 또는 사망까지의 시간으로 정의되었다. 이차 유효성 평가변수는 OS, PFS2, TFST, TDT, ORR, DoR, HRQoL을 포함한다. 환자들은 베이스라인 및 무작위 배정일을 기준으로 40주동안 매 8주마다, 이 후에 객관적 방사선학적 질병 진행까지 12주 마다 종양 평가를 받았다. 중도절단으로 간주된 환자에서 PFS 추적관찰 기간 중앙값은 올라파립 군에서 9.1 개월, 위약군에서 3.8개월이었다. 중도절단으로 간주된 환자에서 OS 추적관찰 기간 중앙값은 올라파립 군에서 31.3 개월, 위약군에서 23.9개월이었다.

이 시험은 위약군 대비 올라파립 군에서 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의한 HR 0.53(95% CI 0.35 - 0.82; p=0.0038; 중앙값 올라파립 군 7.4 개월 vs 위약군 3.8 개월)으로 PFS 개선을 입증했다. 연구자 평가에 의한 PFS 민감도 분석(95% CI 0.35 - 0.82; p=0.0038; 중앙값 올라파립 군 7.4 개월 vs 위약군 3.8 개월)은 BICR의 PFS 분석과 일치하였다. Kaplan-Meier 추정치에 근거하여 12, 24, 36개월에 생존하고 질병의 진행이 없는 환자의 비율은 올라파립 군에서 34%, 28%, 22%였으며 위약군에서 15%, 10%, 10%였다.

PFS 분석 시, DoR 중앙값은 위약군(3.7개월) 대비 올라파립 군(24.9개월)에서 길었으며 반응 시작 중앙값도 길었다(올라파립 군 5.4개월 vs 위약군 3.6개월).

OS 최종분석(70% 성숙도)에서 OS의 HR은 0.83이었으며(95% CI 0.56 - 1.22; p=0.3487; 중앙값 올라파립 군 19.0개월 vs 위약군 19.2개월) 통계적 유의성에 도달하지 못했다. 생존했거나 추적관찰 중인 환자의 비율은 올라파립 군이 28%, 위약군이 18%였다.

최종 OS 분석에서 PFS2의 HR은(성숙도 60%, 다중성 조절 안됨) 0.66이었으며(95% CI 0.42 - 1.02; p=0.0613) 중앙값 차이는 7.6개월로 올라파립 군에 유리하였다(중앙값 올라파립 군 16.9개월 vs 위약군 9.3개월). 임상적으로 의미 있고 통계적으로 유의한 TFST, TDT 개선이 올라파립 군에서 관찰되었다.

표 13 POLO 시험에서 gBRCA 변이 전이성 췌장암 환자에 대한 주요 유효성 결과 요약

	올라파립 300mg bd	위약
PFS (성숙도 68%)
사건 수: 총 환자 수 (%)	60:92 (65)	44:62 (71)
기간의 중앙값(개월)	7.4	3.8
HR (95% CI)a,b	0.53 (0.35-0.82)
P 값 (양측)	p=0.0038
OS (성숙도 70%)
사건 수: 총 환자 수 (%)	61:92 (66)	47:62 (76)c
기간의 중앙값(개월)	19.0	19.2
HR (95% CI)b,c	0.83 (0.56-1.22)
P 값 (양측)	p=0.3487
ORR
객관적 반응자 수: 베이스라인에 측정가능한 질병을 가진 총 환자 수(%)	18:78 (23.1)	6:52 (11.5)
완전 반응(%)	2 (2.6)	0
부분 반응(%)	16 (20.5)	6 (11.5)
Odds 비 (95% CI)	2.30 (0.89, 6.76)
P 값*(양측)	p=0.1028
DoR
기간의 중앙값(개월) (95% CI)	24.9 (14.75, NC)	3.7 (2.10, NC)

a값이 <1이면 올라파립을 지지.

b분석은 log-rank 시험을 이용하여 수행함.

c올라파립 군의 6명(6.5%) 환자는 다음에 PARP 저해제를 받았으며 위약군의 16명(26%) 환자는 이 후의 차수 중에 PARP 저해제를 받았다.

* 다중성 조절되지 않음.

bd 1일 2회; CI 신뢰 구간; HR 위험비; ORR 객관적 반응률; OS 전체 생존; PFS 무진행 생존.

그림 11 POLO: gBRCA 변이 전이성 췌장암 환자에 대한 PFS의 Kaplan-Meier plot(성숙도 68% - BICR)

그림 12 POLO: gBRCA 변이 전이성 췌장암 환자에 대한 OS의 Kaplan-Meier plot (성숙도 70%)

BRCA 변이 전이성 거세 저항성 전립선암

이 시험은(PROfound) 3상, 무작위배정, 공개, 다기관 시험으로, 전이성 거세 저항성 전립선암 남성에서 이 약의(300mg(150mg정x 2) 1일 2회) 유효성을 대조군인 연구자 선택의 새로운 호르몬 치료제(엔잘루타마이드 또는 아비라테론아세테이트)와 비교 평가하였다. 환자들은 상동재조합복구 유전자 경로에 포함된 15개 유전자 중 하나에 변이가 있고 이전에 거세 저항성 전립선암 또는 전이성 전립선암의 치료를 목적으로 새로운 호르몬 치료제 사용 후 진행한 이력이 필요하였다. 모든 환자는 황체형성호르몬분비호르몬(LHRH) 유사체를 지속하거나 양쪽 고환 절제술을 받았다.

환자는 HRR 유전자 변이 상태에 따라 두 집단으로 나누었다. BRCA1, BRCA2 또는 ATM에 변이가 있는 환자는 A집단에 무작위배정 되었고 HRR 경로의 다른 12 유전자(BARD1, BRIP1, CDK12, CHEK1, CHEK2, FANCL, PALB2, PPP2R2A, RAD51B, RAD51C, RAD51D or RAD54L) 중 변이가 있는 환자는 B집단에 무작위배정 되었다.

이 시험은 387명을 무작위배정(2:1 무작위배정 : 올라파립 군 256명, 대조군 131명) 했으며, A집단은 245명(올라파립 군 162명, 대조군 83명) B집단은 142명(올라파립 군 92명, 대조군 48명)이었다. 이전의 탁산 사용과 측정가능한 질병의 증거로 층화 하였다. 치료는 질병이 진행될 때까지 계속되었다. 대조군에 무작위 배정된 환자들은 방사선학적 BICR 진행이 확정되면 올라파립으로 전환할 수 있는 선택이 주어졌다.

시험의 일차 평가변수는 A집단에서 RECIST 1.1(연조직)과 PCWG3(뼈)을 이용하여 BICR에 의해 결정된 방사선학적 무진행생존(rPFS)이다. 주요 이차 평가변수는 BICR에 의해 확인된 객관적 반응률(ORR), BICR에 의한 rPFS, 통증 진행까지의 시간(TTPP) 및 전체 생존(OS)을 포함한다.

이 시험은 A집단 중 BRCA 유전자 변이가 있는 환자에서 대조약 대비 올라파립에서 BICR 평가 rPFS 및 올라파립 대 비교군에 대한 최종 OS에서 통계적으로 유의한 개선을 입증했다. ATM 변이가 있는 환자도 A집단에서 무작위배정 되었지만, 해당 환자 하위 집단에서는 긍정적인 유익성-위험성이 확인되지 않았다.

표 14 PROfound 시험에서 BRCA 변이 환자의 주요 유효성 결과 요약

	올라파립 300 mg bd (N=102)	연구자 선택 새로운 호르몬 치료제 (N=58)
rPFS(BICR)a,b,c
사건 수: 총 환자 수 (%)	62/102 (61)c	51/58 (88)c
기간의 중앙값(개월) (95% CI)	9.8 (7.6, 11.3)	3.0 (1.8, 3.6)
HR (95% CI)c	0.22 (0.15, 0.32)
P 값 (양측)	<0.0001
OSa,c
사건 수: 총 환자 수 (%)	53/102 (52)	41/58 (71)
기간의 중앙값(개월) (95% CI)	20.1 (17.4, 26.8)	14.4 (10.7, 18.9)
HR (95% CI)	0.63 (0.42, 0.95)
P 값 (양측)	<0.01
확인된 ORR(BICR)
객관적 반응자 수: 베이스라인에 측정가능한 질병을 가진 총 환자 수(%)	25/57 (44)	0/33 (0)
Odds 비 (95% CI)	NC (NC, NC)

a다중성 조절되지 않음.

brPFS 성숙도 71%

cHR 및 CI는 이전의 탁산 사용과 측정가능한 질병으로 조정된 콕스 비례 위험도 모델을 이용하여 계산되었다.

bd 1일 2회; BICR 맹검 독립 중앙 검토; CI 신뢰 구간; HR 위험비; ORR 객관적 반응률; OS 전체 생존; rPFS 방사선학적 무진행 생존.

그림 13 BRCA 변이 환자: rPFS의 Kaplan-Meier plot(BICR)

그림 14 BRCA 변이 환자: OS의 Kaplan-Meier plot

전이성 거세 저항성 전립선암의 1차 치료

PROpel은 mCRPC환자의 1차 치료로서 위약 + 아비라테론 대비 이 약 (300 mg [2 x 150 mg 정제] 1일 2회)과 아비라테론 (1000 mg [2 x 500 mg 정제] 1일 1회) 병용요법의 유효성을 비교하는 3상 무작위배정, 이중-눈가림, 위약-대조, 다기관 시험이다. 두 시험군 모두 프레드니손 또는 프레드니솔론 5 mg을 1일 2회 투여받았다. mCRPC 단계 이전에 PSA 진행 (임상적 혹은 방사선학적) 없이 NHA (아비라테론 제외)로 치료한 경우는 무작위 배정 최소 12개월 전에 그 치료를 중단한 경우 허용되었다. 1-세대 항안드로겐 제제 (예., 비칼루타마이드, 닐루타마이드, 플루타마이드)로 치료 역시 허용되었으며, 이 경우 4주의 휴약기를 두었다. 도세탁셀 치료는 국소 전립선암 및 전이성 호르몬-민감성 전립선암 (mHSPC) 단계에서 수술 전 보조/수술 후 보조요법 치료로서, 이 치료 동안 또는 치료 직후 질병의 진행 징후가 나타나지 않는 한 허용되었다. 모든 환자는 성선자극호르몬-방출 호르몬 (GnRH) 유사체를 지속했거나 이전에 양측 고환절제술을 받았다.

이 시험은 조직학적으로 전립선 선암종이 확인됨과 동시에 하나 이상의 문서화된 전이성 병변이 뼈 또는 CT/MRI 스캔에서 확인되는 것으로 정의된 전이 상태의 796명의 환자를 무작위 배정하였다 (1:1 무작위 배정; 399명 올라파립/아비라테론: 397명 위약/아비라테론). 환자는 전이(뼈만 해당, 내장 또는 기타) 및 mHSPC 단계에서의 도세탁셀 치료여부(예 혹은 아니오)로 층화되었다. 질병의 진행시 또는 허용할 수 없는 독성이 나타날 때까지 치료를 지속했다.

인구통계학 및 기저 특성은 두 군이 유사하였다. 환자의 연령 중간값은 69세였고, 대부분의 환자 (71%)는 65 세 이상이었다. 179명(22.5%)의 환자는 이전에 mHSPC 단계에서 도세탁셀 치료를 받았다. 총 434명(55%)의 환자가 뼈 전이(뼈에 전이되고 다른 원거리 부위가 없음), 105명(13%) 환자가 내장 전이(원거리 연조직 전이. 예. 간, 폐)가 있었다. 257명(32%)의 환자는 다른 전이가 있었다(예를 들어, 뼈 전이 그리고 원격 림프절이 있는 환자 또는 질병이 원격 림프절에만 존재하는 환자를 포함할 수 있음). 두 군 모두에서 환자 대부분은 ECOG performace status가 0점이었다 (70%).

HRR 유전자 변이 상태는 ctDNA 및 종양 조직 시험으로 후향적으로 평가되었다. 시험된 환자 중, ctDNA 및 종양 조직으로 확인된 HRRm은 각각 198명 및 118명이었다. HRRm 환자 분포는 두 군이 유사하였다.

1차 평가 변수는 rPFS로, 무작위 배정에서 방사선학적 질병의 진행까지의 시간으로 정의되며 RECIST 1.1 및 PCWG-3 기준 (뼈)에 근거하여 연구자 평가로 결정된다. 주요 2차 유효성 평가 변수는 전체 생존 (OS)이다. 추가적인 2차 유효성 평가변수는 이차 진행 또는 사망까지의 시간(PFS2), 첫 번째 후속 치료 또는 사망까지의 시간(TFST) 및 건강상태 관련 삶의 질(HRQoL) 평가를 포함했다.

중간 rPFS 분석 당시, 연구자 평가 결과 올라파립/아비라테론은 방사선학적 질병의 진행 또는 사망의 위험을 위약/아비라테론 대비 통계적으로 유의하고 임상적으로 의미있게 개선하였다(HR 0.66, 95% CI 0.54, 0.81; p<0.0001). 눈가림된 독립중앙심사위원회(BICR)에 따른 rPFS의 민감도 분석은 HR 0.61(95% CI 0.49, 0.74; p<0.0001)로 연구자 평가 기반 결과 분석과 일치하였다. rPFS 중간값은 각각 올라파립/아비라테론 군에서 27.6 개월 vs 위약/아비라테론 군에서 16.4 개월이었다.

mHPC에서 이전에 탁산을 투여받았는지 여부, 베이스라인에서 다른 전이성 질병 (뼈만 해당 vs 내장 vs 기타)이 있었던 환자, HRRm여부를 포함한 사전에 정의된 하위군 분석에서 위약/아비라테론 대비 올라파립/아비라테론은 rPFS 개선을 보였다.

위약/아비라테론 군 대비 올라파립/아비라테론 군에서 PFS2 및 TFST의 개선이 있었다.

미리 계획된 마지막 분석에서 올라파립/아비라테론 군과 위약/아비라테론 군에서 36개월 생존한 환자의 비율은 각각 57%와 50%이었다.

표 15 PROpel에서 1차 mCRPC 환경의 주요 유효성 발견사항 요약

	올라파립/아비라테론 (N = 399)	위약/아비라테론 (N = 397)
rPFS (연구자 평가) (50% 성숙도) (2021년 07월 30일)
사건 수/총 환자수 (%)	168/399 (42.1)	226/397 (56.9)
중앙값 (95% CI) (개월)d	24.8 (20.5, 27.6)	16.6 (13.9, 19.2)
HR (95% CI)a	0.66 (0.54, 0.81)
p-valueb	<0.0001
마지막 분석 OS (48% 성숙도) (2022년 10월 12일)
사건 수/총 환자수 (%)	176/399 (44.1)	205/397 (51.6)
중앙값 (95% CI) (개월)d	42.1 (38.4, NC)	34.7 (31.0, 39.3)
HR (95% CI)a	0.81 (0.67, 1.00)
p-valueb	p=0.0544
PFS2 (21% 성숙도) (2021년 07월 30일)
사건 수/총 환자수 (%)	70/399 (17.5)	94/397 (23.7)
중앙값 (95% CI) (개월)d	NC (NC, NC)	NC (NC, NC)
HR (95% CI)a	0.69 (0.51, 0.94)
p-valueb,c	p=0.0184
TFST (51% maturity) (2021년 07월 30일)
사건 수/총 환자수 (%)	183/399 (45.9)	221/397 (55.7)
중앙값 (95% CI) (개월)d	25.0 (22.2, NC)	19.9 (17.1, 22.0)
HR (95% CI)a	0.74 (0.61, 0.90)
p-valueb,c	p=0.0040

aHR 및 CI는 1차 pooling 전략(전이, mHSPC 단계에서 도세탁셀 치료)에서 선택된 변수에 대해 조정된 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 계산됨. Efron 접근법은 동측치를 처리하는 데 사용됨. HR <1이면 올라파립 300mg bd+아비라테론 1000mg 1일 1회 병용요법에게 유리한 결과임.

b1차 pooling 전략에서 선택한 동일한 변수로 계층화된 로그 순위 검정을 사용하여 양측 p-값을 계산함.

c평가변수가 알파 제어가 아니므로 제시된 p-값은 명목값임.

dKaplan-Meier technique을 사용하여 계산함.

표 16 PROpel 시험 하위군에서 1차 mCRPC 환경의 주요 유효성 결과 요약

군(환자수)	HRR 변이		HRR 비변이
	올라파립 /아비라테론 (N=111)	위약/아비라테론 (N=115)	올라파립 /아비라테론 (N=279)	위약/아비라테론 (N=273)
rPFS(연구자 평가) (2022년 10월12일)
사건 수(%)	60(54.1)	89(77.4)	152(54.5)	182(66.7)
중앙값(개월)a	30.13	13.86	24.64	18.96
HR(95% CI)b	0.51(0.36, 0.70)		0.79(0.64, 0.98)
OS (2022년 10월12일)
사건 수(%)	48(43.2)	69(60.0)	123(44.1)	132(48.4)
중앙값(개월)a	NC	28.45	42.05	38.90
HR(95% CI)b	0.66(0.45, 0.95)		0.89(0.70, 1.14)
군(환자수)	HRR 변이
	BRCA 변이		BRCA 비변이
	올라파립/아비라테론 (N=47)	위약/아비라테론 (N=38)	올라파립/아비라테론 (N=64)	위약/아비라테론 (N=77)
rPFS(연구자 평가) (2022년 10월12일)
사건 수(%)	18(38.3)	31(81.6)	42(65.6)	58(75.3)
중앙값(개월)a	38.51	8.38	23.66	16.62
HR(95% CI)b	0.23(0.12, 0.40)		0.81(0.54, 1.21)
OS (2022년 10월12일)
사건 수(%)	13(27.7)	25(65.8)	35(54.7)	44(57.1)
중앙값(개월)a	NC	22.97	31.87	33.71
HR(95% CI)b	0.29(0.14, 0.56)		1.01(0.64, 1.57)

aKaplan-Meier technique을 사용하여 계산함.

bHR 및 CI는 투여군, 하위군 인자 및 하위군-투여군 상호작용의 항을 포함하는 Cox 비례 위험 모델을 사용하여 계산됨. CI는 profile likelihood법을 사용하여 계산됨. Efron 접근법은 동측치를 처리하는 데 사용됨. HR <1이면 올라파립+아비라테론 병용요법에게 유리한 결과임.

그림 15 PROpel: rPFS의 Kaplan-Meier 도표

그림 16      PROpel: OS의 Kaplan-Meier 도표

FACT-P 총 점수, BPI-SF 통증 중증도 및 통증 간섭 점수의 베이스라인으로부터 변화를 포함하는 PRO 측정의 분석 결과는, 위약/아비라테론 군 대비 올라파립/아비라테론 군에서 전반적인 손상을 보이지 않았다. FACT-P 하위척도 점수에서도 전반적으로 유사한 결과가 관찰되었다.

더발루맙과 병용하여 불일치 복구 결함이 없는(pMMR) 진행성 또는 재발성 자궁내막암의 1차 유지치료

진행성 또는 재발성 자궁내막암에 대한 DUO-E 연구

DUO-E는 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 더발루맙과 1차 백금 기반 화학요법 병용에 이어, 올라파립과 병용하거나 병용하지 않은 상태에서 더발루맙 유지요법을 평가한 무작위배정, 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조 제3상 시험이었다.재발성 질병이 있는 환자의 경우, 이전 화학요법은 보조 환경에서 투여되고 마지막 화학요법 투여일부터 이후 재발일까지 최소 12개월이 경과한 경우에만 허용되었다. 이 시험에는 암육종을 포함한 모든 조직학의 상피성 자궁내막암 환자가 포함되었다. 자궁내막 육종 환자는 제외되었다.

무작위배정은 종양 조직의 불일치 복구(MMR) 상태(정상 vs. 결함), 질병 상태(재발성 vs. 신규 진단), 지역(아시아 vs. 기타 지역)에 따라 층화되었다. 환자는 다음 투여군 중 하나에 1:1:1로 무작위 배정되었다:

-백금 기반 화학요법: 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴)을 3주마다1회 최대 6주기 동안 투여하고 더발루맙 위약을 3주마다 1회 투여. 화학요법 투여가 완료된 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지요법으로 더발루맙 위약 4주마다 1회와 올라파립 위약 정제 1일 2회를 투여받았다.

-백금 기반 화학요법 + 더발루맙: 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴)을 3주마다1회 최대 6주기 동안 투여하고 더발루맙 1120 mg을 3주마다 1회 투여. 화학요법 투여가 완료된 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지요법으로 더발루맙 1500 mg 4주마다 1회와 올라파립 위약 정제 1일 2회를 투여받았다.

-백금 기반 화학요법 + 더발루맙 + 올라파립: 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴)을 3주마다1회 최대 6주기 동안 투여하고 더발루맙 1120 mg을 3주마다 1회 투여. 화학요법 투여가 완료된 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지요법으로 더발루맙 1500 mg 4주마다 1회와 올라파립 300 mg 정제 1일 2회를 투여받았다.

질병 진행 이외의 이유로 두 제품(올라파립/위약 또는 더발루맙/위약)을 중단한 환자는 독성 고려사항과 시험자의 재량에 따라 적절한 경우 다른 제품으로 투여를 계속할 수 있다.

RECIST v1.1에서 정의한 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여를 지속했다.종양 상태 평가는 무작위배정 기준 첫 18주 동안은 9주마다 1회, 그 이후에는 12주마다 1회 시행되었다.

총 718명의 피험자가 등록되고 무작위배정되었다. 인구통계학 및 베이스라인 질병 특성은  시험군 간에 전반적으로 균형을 잘 이루었다. 베이스라인 인구통계학 특성은 다음과 같았다: 평균 연령 64세(범위: 22~86세), 65세 이상(47%), 백인(57%), 아시아인(30%), 흑인 또는 아프리카계 미국인(5%). 질병 특성은 다음과 같다: ECOG PS 0(67%) vs.1(33%), 신규 진단 47% 및 재발성 질환 53%, pMMR 종양 상태 80% 및 dMMR 종양 상태 20%. 조직학적 아형은 자궁내막양(60%), 장액성(21%), 암육종(7%), 혼합 상피(4%), 투명 세포(3%), 미분화(2%), 점액성(<1%) 및 기타(3%)였다.

1차 평가변수는 RECIST 1.1을 사용한 시험자 평가에 의해 결정된 무작위배정으로부터 시험자 평가에 의한 질병의 진행시기로 정의되는 PFS또는 사망이었다. 2차 유효성 평가변수에는 OS, PFS2, TFST, TDT, TSST, ORR 및 DoR이 포함되었다.

이 시험은 백금 기반 화학요법 + 더발루맙 + 올라파립으로 투여받은 환자군이  백금 기반 화학요법 단독에 비해 통계적으로 유의한 PFS 개선을 입증하였다(HR 0.55;95% CI: 0.43, 0.69).PFS 분석 당시 중간 OS 자료는 718명의 환자 중 199명에서 사건이 발생하여 28%의 성숙도를 보였다.

불일치 복구(MMR) 상태는 MMR 면역조직화학 패널 검정을 사용하여 중앙에서 확인했다. 연구에 무작위로 배정된 총 718명의 환자 중 575명(80%)의 환자가 pMMR 종양 상태를 보였고 143명(20%)의 환자가 dMMR 종양 상태를 보였다.

pMMR 종양 상태의 환자 중 인구 통계학적 및 기준 특성은 일반적으로 치료군 간에 잘 균형을 이루었다. 세 군 모두의 기준 인구통계학적 특성은 다음과 같다. 연령 중앙값 64세(범위: 22~86세), 65세 이상 48%, 75세 이상 8%, 백인 56%, 아시아인 30%, 흑인 또는 아프리카계 미국인 6%. 질병 특성은 다음과 같다. ECOG PS 0(69%) 또는 1(31%), 새로 진단된 47%, 재발성 질환 53%. 조직학적 하위 유형은 자궁 내막양(54%), 장액성(26%), 암육종(8%), 혼합 상피(4%), 투명 세포(3%), 미분화(2%), 점액성(<1%), 기타(3%)였다.

pMMR 종양 상태의 환자군에 대한 결과는 표 17과 그림 17에 요약되어 있다. pMMR 종양 상태의 검열된 환자의 추적 기간 중앙값은 백금 기반 화학 요법 + 이 약 + 더발루맙 군에서 15.2개월이었고, 백금 기반 화학 요법 군에서는 12.8개월이었다.

PFS 분석 시점에 중간 OS 자료의 성숙도는 29%이었고, 백금 기반 화학 요법 + 이 약 + 더발루맙과 백금 기반 화학 요법으로 치료받은 383명의 환자 중 110명에서 사건이 발생했다.

그림 17. DUO-E에서 PFS에 대한 Kaplan-Meier 곡선 (pMMR 종양 상태 환자군)

유효성 분석이 표 17에 제시되어 있다.

표 17. DUO-E의 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 유효성 분석(pMMR 종양 상태 환자군)

	백금 기반 화학요법+이 약+더발루맙 (n=191)	백금 기반 화학요법(n=192)
무진행 생존(PFS) – DCO 2023년 4월 12일
발생 사례 수:총 환자수(%)	108:191 (56.5)	148:192 (77.1)
중앙값(개월) (95% CI)a	15.0 (12.4, 18.0)	9.7 (9.2, 10.1)
HR(95% CI) b	0.57 (0.44, 0.73)
전체 생존(OS) – DCO 2023년 4월 12일
사망 사례 수:총 환자수(%)	46:191 (24.1)	64:192 (33.3)
OS 중앙값 (개월) (95% CI)a	NR (NR, NR)	25.9 (25.1, NR)
HR (95% CI) b	0.69 (0.47, 1.00)
객관적 반응(ORR)b – DCO 2023년 4월 12일
ORR 사례 수:베이스라인 시점에 측정가능한 질환이 있는 총 환자수 (%)	90:147 (61.2)	92:156 (59.0)
반응 기간(DoR)b – DCO 2023년 4월 12일
중앙값 (개월) (95% CI)a	18.7 (10.5, NR)	7.6 (7.1, 10.2)

a Kaplan-Meier 기법을 사용하여 계산함.

bHR이 1 미만이면 백금 기반 화학요법 + 이 약 + 더발루맙 투여군이 백금기반 화학요법군에 비해 유리하다.

CI=신뢰 구간, HR=위험비, NR=도달 안 됨, OS=전체 생존,PFS=무진행 생존, pMMR=불일치 복구 결함이 없음(Mismatch repair proficient)

pMMR 종양 상태를 가진 환자 중 PFS 위험비는 PD-L1 발현 양성 상태(236/383; 62%)인 환자군에서 0.44(95% CI: 0.31, 0.61)였고 PD-L1 발현 음성 상태(140/383; 37%)인 환자군에서 0.87(95% CI: 0.59, 1.28)이었으며, 이는 백금 기반 화학 요법 + 이 약 + 더발루맙 군의 경우 백금 기반 화학 요법 군과 비교한 것이다. PD-L1 발현 양성은 종양 면적 양성(TAP) ≥ 1%로 정의되었다.

QT 간격에 대한 영향

1일 2회 300mg으로 올라파립 반복 투여 후 심장 재분극에 대한 올라파립의 임상적으로 관련된 영향은 없다 (QT 간격에 대한 영향으로 평가함).

4) 전임상 안전성 정보

돌연변이성

올라파립은 돌연변이 유발 가능성은 나타나지 않았지만, 생체 외 포유류 세포에서 염색체 이상 유발(clastogenic)이 나타났다. 랫드에 경구 투여하였을 때, 올라파립은 골수에서 소핵을 유도하였다. 이러한 염색체 변이원성은 올라파립의 일차 약리학과 일치하며, 인간에서 유전독성 가능성을 시사했다.

반복 투여 독성

랫드와 개를 대상으로 한 최대 6개월 동안의 반복 독성 시험에서, 올라파립을 매일 경구 투여하였을 때 내약성이 우수하였다. 두 종 모두에서 독성에 대한 주요 일차 표적 기관은 골수였고, 이와 관련하여 말초 혈액학적 지표들의 변화를 동반하였다. 이러한 결과는 임상에서 나타난 것보다 낮은 노출에서 발생하였고, 투여 중단 4주 이내에 거의 회복되었다. 인간 골수 세포를 사용하는 시험에서도 올라파립에 대한 직접적인 노출로 체외(ex vivo) 시험에서 골수 세포에 독성을 나타낼 수 있음을 보여주었다.

생식 독성

올라파립은 수컷 랫드의 수태력에 영향이 없었다. 랫드 암컷 수태력 시험에서, 교미능력과 수태력에는 영향이 없었으나, 일부 동물에서 연장된 발정기가 관찰되었다. 이 시험에서 배태자 생존은 감소하였다. 랫드 배태자 발달 시험에서, 올라파립은 유의한 모체 독성을 유도하지 않는 용량 수준에서 배태자 생존 감소, 태자 체중 감소, 및 태자 발달 이상을 나타내었다(내장 및 골격 이상, 및 주요 안구 및 척추/늑골 기형 포함).

발암성

올라파립에 대한 발암성 시험은 실시되지 않았다.

1.3 허가조건 (변경 항목만 작성)

○ (위해성 관리계획) 의약품 등의 안전에 관한 규칙」제4조제1항제11호 및 「의약품의 품목허가‧신고‧심사 규정」제7조의2, [별표 6의2]  <붙임 2 참조>

1.5 사전검토 (해당하는 경우)

○ 의료제품의 사전검토 신청(접수번호 20240129291)

1.6 검토이력

구 분	품목변경허가	안전성·유효성 관련 자료
신청일자	2024.10.31.
보완요청일자	2024.12.31.	2024.12.24.
보완접수일자	2025.3.4.	2025.3.5.
최종처리일자	2025.4.3.	2025.3.31.

[붙임 1] 안전성·유효성 심사 결과

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

[붙임 1] 안전성·유효성 및 기준 및 시험방법 심사결과

【제출자료 목록】

○ 관련규정 : 의약품의 품목허가․신고․심사규정(식품의약품안전처고시) 제25조제2항제7호

[심사자 종합의견]

• 효능효과 추가를 위해 진행성 또는 재발성 자궁내막암에 대한 제3상 임상시험자료(DUO-E)를 제출하였음. 제출한 제3상 임상시험(DUO-E)은 임상시험은 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자 718명을 대상으로 더발루맙과 1차 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴) 병용에 이어, 올라파립과 병용하거나 병용하지 않은 상태에서 더발루맙 유지요법을 평가한 무작위배정, 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조 임상시험이었음. 일차 평가변수(PFS)에 대한 1차 분석은 SoC + D vs SoC 비교에서 총 312건의 사건이 보고되었고, SoC + D + O vs SoC 비교에서 299건의 사건이 보고되었을 때 수행되었음. PFS의 일차 분석 시점(Data cut-off 2023년 4월 12일)에 FAS에서 SoC + D vs SoC 비교 및 SoC + D + O vs SoC 비교 시 통계적으로 유의한 PFS 개선을 입증하여, 일차 목적을 달성하였음. 첫 번째 OS 중간 분석은 PFS 일차 분석시점에 수행되었으며, 성숙도는 27.7%(718명 중 199건)였음. 첫 번째 OS 중간 분석에서, SoC + D vs SoC 및 SoC + D + O vs SoC 비교에 각각 p <0.0011 및 p <0.0006의 양측 유의 수준이 할당되었음. 일차 PFS 분석/첫 번째 OS 중간 분석 시점에 SoC vs SoC + D 및 SoC + D + O vs SoC의 우월성에 대한 사전 정의된 통계적 임계값이 충족되지 않았기 때문에, 향후 DCO 시점에 OS를 분석하고 재검정할 계획임

• 신청 효능효과 : 제출한 제3상 임상시험의 pMMR 하위분석결과, SoC + D + O vs SoC 비교 시 PFS에 대한 명확한 개선이 나타났으며(HR 0.57 [95%CI 0.44-0.73], PFS 중앙값 15.0개월 vs 9.7개월), OS에 대한 우호적인 경향이 확인되었음(HR 0.69 [95%CI 0.47-1.00], ORR 및 DoR을 포함한 이차 평가변수를 통해 유효성이 일관되게 뒷받침되었음. 업체는 올라파립에 의한 PARP 억제가 STING 경로 활성화와 하류 1형 인터페론 생성을 통해 항종양 면역 반응을 향상시킬 수 있는 잠재적 가능성이 있으며, 이는 T 세포 활성을 증가시킬 수 있다는 가설을 제시하였음. 이러한 증가된 T세포 활동은 더발루맙과 같은 면역 관문 억제제의 활동을 향상시킬 가능성이 있음.

- 진행성 원발성 또는 1차 재발성 자궁내막암 환자를 대상으로 1차 치료에 대한 15건의 2/3상 무작위배정, 대조 임상시험에 대한 메타분석결과 PFS와 OS 간 상관성이 확인되었으며(Garside et al 2023), 국내 자궁내막암 임상 가이드라인에서도 1차 요법으로 면역 관문 억제제 및 PARP 억제제와의 병용요법을 권고함. 이에, OS가 미성숙하나 핵심 임상시험의 PFS의 긍정적인 결과로 허가를 위한 주요 변수로 수용 가능함. 추후 RMP를 통해 OS 추적 결과를 포함한 최종보고서를 제출할 예정임

• MMR 진단 방법 : 불일치 복구 결함이 없는(pMMR) 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 이 약을 투여하기 전 pMMR 진단이 필요함. 국내에서 허가 및 사용되는 MMR 키트가 임상시험에서 사용된 VENTANA MMR IHC 패널과 동일함에 따라 국내에서 환자 선별 시 적절한 진단방법을 사용할 수 있고, 용법용량 및 사용상의 주의사항에 임상시험에 사용한 MMR IHC 패널 정보를 제공하고 신뢰성 있는 시험방법을 사용하도록 적절히 안내함

• 그 외 변경신청사항 : 난소암(SOLO1, OPINION, PAOLA) 임상결과가 업데이트됨에 따라 사용상의 주의사항 중 전문가를 위한 정보항 변경 인정 가능함(허가조건 삭제를 위한 변경은 아님)

1. 기원 또는 발견 및 개발경위에 관한 자료

1.1. 제품정보

• 제품명 : 린파자정100, 150밀리그램(올라파립)

• 약리작용에 따른 분류(Pharmacological class) : PARP 저해제

- 인간 폴리(ADP 리보스) 폴리머라제 효소 (PARP 1, PARP 2, 및 PARP 3)의 강한 억제제

• 약리작용 : 올라파립은 인간 폴리(ADP 리보스) 폴리머라제 효소(PARP 1, PARP 2, 및 PARP 3)의 강한 억제제이며, 단독 요법 또는 확립된 항암화학요법과의 병용 요법 또는 새로운 호르몬 제제와의 병용 요법으로 in vitro에서 특정 종양 세포주의 증식 그리고, in vivo 에서 종양 증식을 억제하는 것으로 확인되었음

- BRCA 결핍 in vivo 모델에서, 백금 치료 후 투여된 올라파립은 백금 치료만 실시한 경우에 비해 종양 진행의 지연 및 전체 생존의 증가를 보였으며, 이는 올라파립 유지 치료 기간과 상관성이 있었음

- 전립선암 모델에 대한 비임상 연구에서는 PARP 억제제와 차세대 호르몬 제제를 함께 투여했을 때 복합 항종양 효과가 보고되었음. PARP는 안드로겐 수용체(AR) 신호전달의 양성 공동 조절에 관여하며, 이는 PARP/AR 신호전달이 동시 억제될 때 증강된 AR 표적 유전자 억제로 이어짐. 다른 전임상 연구에서는 NHA 치료가 일부 HRR 유전자의 전사를 억제하여 HRR 결핍을 유도하고 비유전적 메커니즘을 통해 PARP 억제제에 대한 민감성을 증가시키는 것으로 보고되었음

1.2. 기원 및 개발경위

질병 배경

•자궁내막암은 가장 흔한 부인과 악성종양 중 하나로, 2020년 전 세계에서 417,000명 이상의 신규 환자가 발생했음(Sung et al 2021),

• 자궁내막암은 종종 폐경 후 출혈로 나타나며 진단 시 평균 연령은 61세임(Crosbie et al 2022). 환자 대부분이 초기 병기(1기 또는 2기)에 진단되며, 이러한 환자의 예후가 더 좋아 5년 생존율은 74%에서 91%에 이름(Creasman et al 2006). 후기 또는 진행성 자궁내막암으로 진단받은 환자의 5년 생존율은 3기의 경우 50~66%, 4기의 경우 20%~26%임(Creasman et al 2006).

• 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자의 경우, 생체표지자 검사는 진단 및 병기 결정 후 일상적으로 시행되며 치료 결정을 내리는 임상 지침의 일부임(NCCN 2023, Oaknin et al 2022).

미충족 의료 수요

• 진행성 또는 재발성 자궁내막암의 경우 새로운 치료 방안에 대한 미충족 수요가 높음. 진행성 자궁내막암으로 진단받은 환자의 5년 생존율은 3기의 경우 50~66%, 4기의 경우 20~26%임(Creasman et al 2006). 2차 치료를 받은 환자가 거의 없고 진행성 자궁내막암의 생존율이 좋지 않은 이유는 부분적으로는 1차 화학요법 후 사용할 수 있는 치료 선택지가 제한적이기 때문임(Halla 2022).

• 일차 치료 후 재발한 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자의 선택지는 제한적이고 이들의 예후는 좋지 않음. 대부분의 환자는 화학요법 중 또는 화학요법이 끝난 후 어느 시점에 진행하기 때문에 결과를 개선하고 2차 치료를 늦추기 위해 1차 치료에서 더 많은 선택지가 필요함. 백금 기반 화학요법에 반응하는 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자의 경우, 화학요법이 완료된 이후부터 질병 진행 또는 사망까지 치료 공백이 발생함.

• pMMR 환자를 위한 1차 치료의 현행 SoC는 여전히 화학요법이며, 질병 진행을 지연시키고 잠재적으로 생존을 개선할 수 있는 새로운 치료 방안이 필요함. 더발루맙 및 백금 기반 화학요법 투여 후 더발루맙을 올라파립과 병용하면 1차 치료 환경에서 무진행 생존을 연장하고 OS에서 잠재적으로 긍정적인 경향을 보인다는 점에서 환자에게 추가적인 임상적 이익을 제공할 수 있음

올라파립과 더발루맙 병용에 대한 과학적 근거

• PD-L1 억제제와 PARP 억제제 병용 시 나타날 수 있는 잠재적 활성은 자궁내막암이 면역 관문 억제제에 민감한 종양이며 올라파립에 의한 PARP의 약리학적 억제가 면역원성을 강화하여 더발루맙의 활성을 향상시킨다는 가설에 근거하고 있음. 이에, 종양의 면역원성을 증가시키는 제제와 PD-L1 억제제 병용요법은 진행성 또는 재발성 자궁내막암 치료를 위한 잠재적인 치료 접근법임

- 올라파립은 전임상 모델에서 STING 경로를 활성화하여 항종양 면역을 촉진할 가능성이 있는 사이토카인과 케모카인(CXCL10 및 CCL5 등)의 생산을 증가시키는 것으로 밝혀졌음(Shen et al 2019, Wu et al 2021; Staniszewska et al 2022).

- PARP 억제를 통해 유도된 DNA 손상이 축적되면 여러 세포 내 신호전달 사건을 촉발하여 종양의 면역원성을 잠재적으로 변경할 수 있으며, 이로써 핵인자 카파 B, 인터페론 조절인자 3, 인터페론 조절인자 7과 같은 전사 인자의 활성화를 초래할 수 있음. 이러한 전사 조절인자는 1형 인터페론과 같은 항종양 면역을 촉진할 가능성이 있는 사이토카인과 케모카인의 생성을 증가시킴(Chatzinikolaou et al 2014, Reislander et al 2019, Kim et al 2020).

- 임상시험은 이 조합이 세포 사멸을 증가시켜 항원 방출과 후속 면역 감작(priming)을 촉진하는 데 도움이 될 수 있다는 고무적인 결과를 보여주었음(Kroemer et al 2013, Musacchio et al 2022, Yap et al 2023, Domchek et al 2020, Ahn et al 2023).

- DNA 손상이 증가하면 주조직적합 복합체 class I, 자연살해 세포 group 2 member D의 리간드, 유도성 T세포 공동 자극 리간드와 같은 표면 수용체의 상향 조절을 끌어낼 수도 있다. 종양 세포를 더 잘 보이게 하고 세포독성 T세포와 자연살해 세포에 의한 사멸에 민감하게 만들 수 있음(Tang et al 2014, Gasser et al 2005).

- 전임상 모델에서 PARP 억제는 항-PD-L1과 병용 시 활성이 증가하는 것으로 나타났음(Jiao et al 2017, Shen et al 2019). 또한, AstraZeneca 내부 in vitro 자료는 자궁내막암 세포주에서 올라파립 단일요법의 활성을 입증했음.

MMR 작용기전

• pMMR 환자의 경우, CD8+ T세포를 인식하는 종양 특이적 신생항원 수준이 낮기 때문에 유지요법 중 면역 관문 억제제 단독 투여 시 종양의 면역원성이 떨어지고 반응성이 저하됨. 올라파립에 의한 PARP의 약리학적 억제는 STING 경로 활성화, 후속 I형 인터페론 생성, T세포 활성 증진을 통해 항종양 면역 반응을 증가시키는 잠재력을 지니고 있으며(Stewart et al 2018, Li et al 2019, Wanderley et al 2022), 이는 더 나아가 더발루맙과 같은 면역 관문 억제제의 활성을 개선하고 감작할 수 있음. 이러한 잠재적 상호작용은 면역 관문 억제제의 유효성이 더 제한적인 pMMR 환자 집단에서 특히 관련이 있을 수 있으며(Lee et al 2016, Lizardo et al 2020), PARP 억제제로 면역 조절이 추가되면 항종양 반응을 강화할 수 있음

• 전반적으로, 화학요법과 올라파립은 직접적인 종양 세포 사멸과 향상된 면역 감작을 통해 더발루맙이 매개하는 항종양 면역 반응의 활성화를 보완할 수 있음

1.3. 신청 적응증 개요 및 치료법

• NCCN 가이드라인 (Endometrial Carcinoma) 참조

1.4. 신청품목과 관련된 중요한 안전성 쟁점

• 올라파립 단일제 허가사항 참조

1.5. 신청품목의 허가신청 전 민원이력에 관한 사항

• 의료제품의 사전검토 신청(접수번호 20240129291)

2. 구조결정·물리화학적 성질 및 생물학적 성질에 관한 자료(품질에 관한 자료)

• 해당사항 없음

3. 안정성에 관한 자료

• 해당사항 없음

4. 독성에 관한 자료

• 해당사항 없음

5. 약리작용에 관한 자료

• 해당사항 없음

6. 임상시험성적에 관한 자료

6.1. 임상시험자료의 신뢰성(GCP 준수)

• EMA 허가 당시 자료제출 증명서 제출

6.2. 임상시험자료집 개요

• (자궁내막암 효능효과 추가) 임상시험성적에 관한 자료 : 제3상 1건

• (전문가를 위한 정보항 변경) 임상시험성적에 관한 자료 : 4건

* OPINION, OPINION OS, PAOLA-1, SOLO 7 year OS update

6.3. 생물약제학시험

• 추가 제출자료 없음

6.4. 임상약리시험

더발루맙에 대한 약동학 자료

• DUO-E 임상시험에서 사전에 명시된 시점(Week 12, 26, 마지막 투여후 3개월 후)에 더발루맙 혈청농도를 확인하였음. 올라파립은 화학요법 투여가 종료된 후(Week18)에만 올라파립이 투여되었기 때문에 12주 방문시에는 SoC + D, SoC + D + O 투여군에 속한 모든 환자는 백금-기반 화학요법과 더발루맙 병용으로 투여받고 있었으며, 26주 방문시에는 SoC + D, SoC + D + O 투여군에 속한 환자는 각각 더발루맙 단독요법 또는 더발루맙 + 올라파립 병용요법을 투여받고 있었음

• SoC + D, SoC + D + O 투여군에서 더발루맙의 Ctrough 농도는 더발루맙 투여요법을 받은 더발루맙 pan-tumour 통합자료의 결과와 유사한 경향을 보였음. 더발루맙의 Ctrough는 12주 및 26주 모두 유사한 경향을 보여, 더발루맙 약동학이 SoC 또는 올라파립과 병용투여시 영향을 받지 않았음

Visit, timepoint	Geometric Mean, μg/mL (geometric %CV) [n]
	DUO-E PK Analysis Set (1120 mg Q3W)		Durvalumab Pan-tumour Pool a
	SoC + D (N=204)	SoC + D + O (N=213)	10 mg/kg Q2W Pool (N = 2520)	20 mg/kg Q4W Pool (N = 424)	1500 mg Q4W Pool (N = 959)
Week 12, pre-dose	203.1 (32.63) [76]	196.2 (31.65) [90]	129.2 (121.50) [241]	105.7 (124.61) [206]	118.4 (89.08) [590]
Week 24, pre-dose	NS	NS	165.8 (78.75) [398]	132.9 (59.67) [146]	136.6 (106.64) [202]
Week 26, pre-dose	265.6 (39.62) [26]	236.3 (37.97) [35]	195.7 (28.57) [11]	85.8 (- b) [1]	NS
3-month follow-up	28.0 (104.39) [21]	14.0 (206.77) [20]	14.5 (409.47) [625]	9.4 (1735.06) [107]	10.4 (979.37) [257]
a Durvalumab Pan-tumour pool: Study 1108, Japan Study 02, ATLANTIC, HAWK, CONDOR, PACIFIC, MYSTIC, ARCTIC, EAGLE, DANUBE, KESTREL, STUDY 22, HIMALAYA. b %CV value not available as data were only available for one patient.

• DUO-E 시험에서는 화학요법 단계 중에는 고정 용량인 더발루맙 1120 mg을 Q3W 투여(화학요법 투여간격과 동일)했고, 유지 단계 중에는 1500 mg Q4W를 투여했음. 1120 mg Q3W 용량은 1500 mg Q4W 용량과 동등한 주당 더발루맙 용량을 제공함. 집단 약동학 모델 및 시뮬레이션 결과, 항정상태에서 예측된 Cavg는 1120 mg Q3W와 1500 mg Q4W에서 비슷했으며, 따라서 해당 요법이 다회 반복 투여 후 거의 동일한 노출 범위를 제공하였음

올라파립에 대한 약동학 자료

• 올라파립에 대한 약동학 평가는 별도로 계획되지 않음

약물 간 상호작용

• (더발루맙) 더발루맙에 대한 약물 간 상호작용 시험은 수행되지 않았음. 더발루맙이 주로 간 또는 신장 경로를 통해 제거되지 않는다는 점을 고려하면 더발루맙과 다른 치료제의 약동학적 약물간 상호작용은 예상되지 않음. 더발루맙이 시토크롬 P450 경로에 대사 작용을 하는 주요 약물을 유도하거나 억제할 것으로 예상되지 않음

• (올라파립) 올라파립의 청소율은 주로 CYP3A에 의해 매개됨. 강력한 또는 중등도의 CYP3A 억제제 병용을 권장하지 않으며 대체 제제를 고려해야 함

6.5. 유효성 및 안전성

6.5.1. 유효성․안전성시험 개요

단계	시험 (번호)	시험목적	디자인	대상 환자	투여용량 및 방법	투여 기간	평가항목
[D9311C00001] A Randomised, Multicentre, Double-blind, Placebo-controlled, Phase III Study of First-line Carboplatin and Paclitaxel in Combination with Durvalumab, Followed by Maintenance Durvalumab with or without Olaparib in Patients with Newly Diagnosed Advanced or Recurrent Endometrial Cancer (DUO-E)
3상	D9311C00001 최초 등록; ‘20.05.05. 마지막 등록; ’22.03.30.	백금 기반 항암화학요법(파클리탁셀/카보플라틴) 단독투여(A군) 대비 백금 기반 항암화학요법에 더발루맙 병용 후 더발루맙 유지요법(B군)의 유효성을 무진행 생존기간(PFS) 평가를 통해 입증	다기관, 이중 눈가림, 위약 대조 *층화 -MMR 발현 상태(결핍/정상) -질병 상태(재발성/새로 진단) -지리적 지역(아시아/기타)	무작위 배정 718명 (SoC (241명), SoC+D (238명), SoC+D+O (239명)	· SoC : 카보플라틴/파클리탁셀 항암화학요법 + 더발루맙 위약 · SoC+D : 카보플라틴/파클리탁셀 항암화학요법 + 더발루맙 위약 · SoC+D+O : 카보플라틴/파클리탁셀 항암화학요법 + 더발루맙 위약	-투여 중앙값: * 더발루맙 /위약 ·SoC : 43.9주 ·SoC+D : 49.9주 ·SoC+D+O : 58.1주 * 올라파립 /위약 ·SoC : 32.7주 ·SoC+D : 37.9주 ·SoC+D+O : 45.5주	1차 평가변수 ⦁유효성 -PFS (RECIST 1.1에 따라 시험자가 평가) 2차 평가변수 ⦁유효성 -PFS2, OS, ORR, DoR, TFST, TSST, TDT ⦁안전성 -AE/SAE, 신체검사, 활력징후, 임상실험실 검사 및 ECG

6.5.2. 핵심임상시험(Pivotal studies)

[D9311C00001] 새로 진단된 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자를 대상으로 일차 카보플라틴 및 파클리탁셀과 더발루맙의 병용요법 이후 올라파립을 병용하거나 병용하지 않은 더발루맙 유지요법에 대한, 무작위 배정, 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조, 제3상 임상시험 (DUO-E)

• 시험설계 : 새로 진단받은 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 더발루맙과 병용한 1차 백금 기반 화학요법에 이어, 올라파립과 병용하거나 병용하지 않은 더발루맙 유지요법의 핵심, 제3상, 무작위배정, 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조 시험임. 모든 환자는 조직학적으로 확인된 진행성(3기 또는 4기) 또는 재발성 고등급 상피성 자궁내막암(암육종 포함)의 증거를 가지고 있어야 함. 육종은 허용되지 않았음. 환자는 1차 전신 항암 치료 경험이 없어야 했음. 재발성 질병이 있는 환자의 경우, 이전 전신 항암 치료가 보조 환경에서 투여되고 마지막 전신 항암 치료 투여일부터 이후 재발일까지 최소 12개월이 경과한 경우에만 허용되었음. 전 세계 여러 시험기관에서 총 718명의 환자가 IVRS/IWRS를 통해 1:1:1 비율로 무작위배정되어 시험 치료를 투여받았음. 무작위배정은 MMR 상태(정상[proficient] 대 결함[deficient]), 질병 상태(재발성 대 신규 진단) 및 지리적 지역(아시아 대 RoW)에 따라 층화되었음. 모든 환자는 다음 3개의 투여군 중 하나에 1:1:1로 무작위 배정되었음. 환자는 허용할 수 없는 독성이 발생하거나 동의를 철회하거나 기타 확인된 중단 기준이 충족되지 않는 한, 시험자가 평가한 RECIST 1.1에 따른 방사선학적 질병 진행이 발생할 때까지 시험약을 계속 투여받았음

·SoC(A군): 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴) Q3W 및 더발루맙 위약(IV) Q3W를 최대 6주기 동안 투여하였음. 화학요법 치료 완료 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지 치료로 더발루맙 위약(IV) Q4W와 올라파립 위약(정제)을 1일 2회 경구 투여받았음

·SoC + 더발루맙(B군): 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴) Q3W 및 더발루맙 1,120mg(IV) Q3W를 최대 6주기 동안 투여하였음. 화학요법 치료 완료 후, 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지 치료로 더발루맙 1,500 mg(IV) Q4W와 올라파립 위약(정제)을 1일 2회 경구 투여받았음

·SoC + 더발루맙 + 올라파립(C군): 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴) Q3W 및 더발루맙 1,120 mg(IV) Q3W를 최대 6주기 동안 투여하였음. 화학요법 치료 완료 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지 치료로 더발루맙 1,500 mg(IV) Q4W와 올라파립 300 mg(정제) 1일 2회를 경구 투여받았음

[DUO-E 시험 설계]

• 대상환자군 : 1차 백금 기반 화학요법 치료에 적합한, 진행성/재발성 자궁내막암 환자를 대상으로 함. 성인 여성 환자는 ≥18세이며 조직학적으로 상피성 자궁내막암(육종 제외) 진단이 확인되었고 1차 전신 항암 치료 경험이 없어야 함(재발성 질환이 있는 환자의 경우 이전 보조[adjuvant] 화학요법은 마지막 치료로부터 재발까지 ≥12개월이 경과했다면 허용됨).

[주요 선정기준]

․ 스크리닝 당시 ≥18세인 여성

․ 조직학적으로 상피성 자궁내막암 진단이 확인된 경우. 암육종을 포함한 모든 조직학이 허용되었음. 육종은 허용되지 않았음

․ 다음 범주 중 하나에 해당하는 자궁내막암이 있어야 함 :

- 새로 진단된 3기 질병(수술 또는 진단 생검 후 RECIST 1.1에 따른 측정 가능한 질병),

- 새로 진단된 4기 질환(수술 또는 진단 생검 후 질병 유무와 상관없이),

- 수술 단독 또는 병용요법에 의한 치료 가능성이 낮은 질병의 재발(RECIST 1.1에 따른 측정 가능한 또는 측정 불가능한 질병).

․ 국소부위 또는 전이성 부위의 FFPE 종양 검체가 확보되어야 하며 Ventana MMR IHC 패널을 사용하는 MMR 상태 평가에 적합해야 함. 현지 규정에 따라, 모든 환자는 종양 검체 및 MMR 검사를 위한 동의서를 제공해야 함. 검체는 사전 스크리닝 기간 중에 배송해야 하며 1주기 제1일의 무작위 배정 전에 유효한 MMR 검사 결과(정상 발현/결핍)가 반드시 입수되어야 함

․ 1차 전신 항암 치료 경험이 없는 경우

- 재발성 질환이 있는 환자에 한해, 이전 전신 항암 치료는 보조 치료 환경에서(선행/보조 항암 치료의 일부로, 화학방사선요법과 동시에 시행되거나 이후 화학방사선요법이 시행되었을 수 있음) 투여되었고 전신 항암 치료의 마지막 투여일로부터 이후 재발일까지 최소 12개월이 경과한 경우에만 허용되었음

․ 시험 치료 시작 7일 이내에 ECOG 수행능력 상태가 0 또는 1인 경우

․ 체중 > 30kg

․ 다음과 같이 정의된, 적절한 장기 기능과 골수 기능 :

- 헤모글로빈 ≥ 10.0 g/dL.

- 절대 호중구 수 ≥ 1.5 × 109/L.

- 혈소판 수 ≥ 100 × 109/L.

- 혈청 빌리루빈 ≤ 1.5 × ULN. 이는 길버트 증후군이 확인된 환자에게는 적용되지 않았으며, 이러한 환자는 담당 의사와 상의하여 허용되었음

- 알라닌 아미노전이효소와 AST ≤ 2.5 × ULN; 간 전이가 있는 환자의 경우, 알라닌 아미노전이효소와 AST ≤ 5 × ULN.

․ 측정된 CrCl > 51mL/min 또는 Cockcroft-Gault(실제 체중 사용), 24시간 소변 검사 또는 현지 관행에 따른 기타 검증된 검사에 따라 결정된 계산된 CrCl > 51 mL/min:

추정 CrCl  =  (140 - 나이[세]) × 체중(kg) × 0.85

(mL/min)      72 × 혈청 크레아티닌(mg/dL)

•시험목적 및 평가변수 :

일차목적	평가변수
새로 진단된 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 백금 기반 항암화학요법(파클리탁셀과 카보플라틴) 단독 투여(A 군) 대비 백금 기반 항암화학요법에 더발루맙 병용 후 더발루맙 유지요법(B 군) 또는 더발루맙과 올라파립 병용 유지요법(C 군)의 유효성을 무진행 생존기간(PFS) 평가를 통해 입증함	PFS(RECIST 1.1 에 따라 시험자가 평가): 무작위배정 시점부터 객관적 질병 진행 또는 사망(진행 없이 모든 원인에 의한)일까지의 기간으로 정의됨 이는 다음에 대한 유효성 확인을 통해 평가함 ․백금 기반 항암화학요법에 더발루맙 병용 후 더발루맙과 올라파립 병용 유지요법 대 표준치료(SoC) 백금 기반 항암화학요법의 비교 ․백금 기반 항암화학요법에 더발루맙 병용 후 더발루맙 유지요법 대 SoC 백금 기반 항암화학요법의 비교
이차 목적	평가변수
새로 진단된 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 백금 기반 항암화학요법(파클리탁셀과 카보플라틴) 단독 투여(A 군) 대비 백금 기반 항암화학요법에 더발루맙 병용 후 더발루맙 유지요법(B 군) 또는 더발루맙과 올라파립 병용 유지요법(C 군)의 유효성을 PFS2, OS, ORR, DoR, TFST, TSST, TDT 평가를 통해 확인함	․PFS2: 2 차 무진행 생존기간(second progression-free survival)은 무작위 배정부터 첫 후속 요법 후 진행 사건(현지 표준 임상 지침에 따라 시험자가 평가하며 객관적 방사선학적 영상, 증상 진행 중 어느 것이든 포함될 수 있음) 또는 모든 원인에 의한 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 기간으로 정의됨 ․OS: 전체 생존기간(overall survival)은 무작위배정일부터 모든 원인에 의한 사망까지의 기간으로 정의됨 ․ORR: 객관적 반응률(objective response rate)은 베이스라인 시 측정 가능한 질병이 있고 현지 시험기관의 시험자 판단에 따라 완전반응(CR)이나 부분반응(PR)을 경험한 환자의 비율임 ․DoR: 반응 지속기간(duration of response)은 반응이 처음 문서화된 날짜부터 진행이 문서화된 날짜 또는 질병 진행 없이 사망 발생일까지의 기간으로 정의됨 ․TFST: 첫 후속 요법 또는 사망까지의 시간(time to first subsequent therapy or death)은 무작위배정부터 무작위 배정된 투여의 중단 후 첫 후속 항암요법 시작일 또는 모든 원인에 의한 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 기간임 ․TSST: 두 번째 후속 요법 또는 사망까지의 시간(time to second subsequent therapy or death)은 무작위 배정부터 첫 후속 치료 중단 후 두 번째 후속 항암요법 시작일 또는 모든 원인에 의한 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 기간임 ․TDT: 시험약 투여 중단 또는 사망까지의 시간(time to study treatment discontinuation or death)은 무작위 배정부터 시험약 투여 중단 또는 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 기간임
더발루맙 및 더발루맙과 올라파립 병용요법의 PK 와 면역원성의 특성을 규명함	더발루맙의 혈청 농도 ․더발루맙에 대한 항약물 항체(ADA)
새로 진단된 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 백금 기반 항암화학요법(파클리탁셀과 카보플라틴) 단독 투여(A 군) 대비 백금 기반 항암화학요법에 더발루맙 병용 후 더발루맙 유지요법(B 군) 또는 더발루맙과 올라파립 병용 유지요법(C 군)이 증상, 기능 및 전체적인 건강 관련 삶의 질(HRQoL)에 미치는 영향을 확인함	다음의 베이스라인 대비 변화: ․유럽암연구치료기구 삶의 질 설문지 ․30(EORTC QLQ-C30)의 신체 기능 점수 ․EORTC QLQ-C30 의 역할 기능 점수 ․EORTC QLQ-C30 의 전반적 건강 상태/삶의 질(QoL) 점수 ․EORTC QLQ-C30 의 다른 모든 기능 및 증상 하위척도 점수(재정적 하위척도는 제외) ․다음의 악화까지 경과된 시간: - EORTC QLQ-C30 의 신체 기능 점수 - EORTC QLQ-C30 의 역할 기능 점수 - EORTC QLQ-EN24 의 허리/골반 통증 - EORTC QLQ-EN24 의 위장관(GI) 증상 - EORTC QLQ-EN24 의 비뇨기 증상
안전성 목적	평가변수
새로 진단된 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 백금 기반 항암화학요법(파클리탁셀과 카보플라틴) 단독 투여(A 군) 대비 백금 기반 항암화학요법에 더발루맙 병용 후 더발루맙 유지요법(B 군) 또는 더발루맙과 올라파립 병용 유지요법(C 군)의 안전성과 내약성을 평가함	안전성과 내약성은 AE/중대한 AE(SAE), 신체검사, 혈압, 맥박을 포함한 활력징후, 임상 화학검사/혈액학검사 매개변수를 포함한 임상 실험실 및 ECG 측면에서 평가함 AE 관련 평가에는 다음이 포함됨 ․발생/빈도 ․시험자 평가에 의한 임상시험용의약품(IP)과의 관련성 ․이상반응 공통용어기준(CTCAE) 등급 ․중대성 ․사망 ․IP 중단 ․항암화학요법 단계와 유지 단계 동안 용량조절 ․특별 관심대상 AE(AESI) ․기타 유의한 AE ․노출 ․면역 매개 이상반응(imAE) – 더발루맙의 의도된 작용 기전을 감안하여 T 세포 활성화 강화 후에 나타날 수 있는 AE 또는 기타 imAE 에 각별한 주의를 기울임
탐색적 목적	평가변수
새로 진단된 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 백금 기반 항암화학요법(파클리탁셀과 카보플라틴)에 더발루맙 병용 후 더발루맙 유지요법(B 군) 대비 백금 기반 항암화학요법(파클리탁셀과 카보플라틴)에 더발루맙 병용 후 더발루맙과 올라파립 병용 유지요법(C 군)의 유효성을 확인함	다음이 포함되나 이에 국한되지 않음 ․PFS(RECIST 1.1 에 따라 시험자가 평가) ․OS
진행성 자궁내막암 환자에서 더발루맙과 올라파립의 종양 예측 생체표지자를 평가함	종양 내의 다음 측정치가 포함되나 이에 국한되지 않음 ․종양 조직 불일치 복구(MMR), 현미부수체 불안정성(MSI), 종양 돌연변이 부담(TMB) 및 PD-L1 상태. ․상동 재조합 복구(HRR) 유전자의 돌연변이 상태와 상동 재조합 결핍(HRD) 점수 또는 상동 재조합 결핍의 기타 게놈 흉터(genomic scar).
진행성 자궁내막암 환자에서 더발루맙과 올라파립의 추가 종양 후보 예측 생체표지자를 평가함	다음이 포함될 수 있지만 이에 국한되지 않음 ․CD3+/CD8+ 종양 침윤 림프구(TIL) 밀도, 인간 백혈구 항원 – 이형접합성 상실(HLAꠓLOH), 면역 유전자 발현 프로파일링 및 기타 탐색적 생체표지자.
시험 중 정기적으로 채취한 혈액 검체의 종단적 분석을 통해 투여의 유효성을 추가로 평가함	다음이 포함될 수 있지만 이에 국한되지 않음 ․투여에 대한 순환 종양 DNA(ctDNA) 반응. ․말초 유전자 발현 프로파일링, 말초 케모카인과 사이토카인 평가, T 세포 수용체(TCR) 프로파일링.
종양 및 혈액 검체(베이스라인 및 진행 시 보관 종양 검체와 혈액 검체[진행 시 종양 검체는 선택사항])의 분석을 통해 투여에 대한 내성 기전을 확인할 수 있는지 탐색함	분석 및 결과 변수는 아직 정의되지 않았지만 ctDNA 에 대한 분자 분석이 포함될 수 있음
암 발생 및/또는 시험약 투여에 대한 반응(여기에서 반응은 유효성, 내약성 또는 안전성이 포함되도록 광범위하게 정의됨)에 영향을 미칠 수 있는 요소에 대한 향후 탐색적 연구는 시험에 참여하기 위해 필수적으로 채취 및 보관되는 혈액이나 보관 종양 검체를 대상으로 실시하거나 시험 진행 중 채취한 선택적인 혈액 또는 종양 생검 검체를 대상으로 실시할 수 있음	분석 및 결과 변수는 아직 정의되지 않았음
시험약 투여에 대한 반응(즉, 분포, 안전성, 내약성 및 유효성) 및/또는 질병에 대한 감수성에 영향을 미칠 수 있는 유전자/유전적 변이에 대한 향후 탐색적 연구를 위해 DNA 를 채취하여 보관함(각 국가의 현지 및 윤리적 절차에 따라)(선택사항).	선택적 혈액 검체에서 추출한 DNA 의 후향적 분석을 통해 투여에 대한 반응의 약물유전학 상관관계를 식별함

• 임상시험용의약품 투여 : 첫 6주기(최소 4주기) 동안 백금 기반 항암화학요법과 더발루맙/위약을 투여받아야 함. PD(RECIST 1.1에 따라)의 증거가 없는 환자는 유지단계 동안 더발루맙/위약과 올라파립/위약을 투여받음

	A군	B군	C군
항암화학요법 단계 투여	카보플라틴/파클리탁셀 항암화학요법 + 더발루맙 위약 Q3W	카보플라틴/파클리탁셀 항암화학요법 + 더발루맙 1,120 mg Q3W	카보플라틴/파클리탁셀 항암화학요법 + 더발루맙 1,120 mg Q3W
유지단계 투여	더발루맙 위약 Q4W + 올라파립 위약 정제 1일 2회	더발루맙 1,500 mg Q4W + 올라파립 위약 정제 1일 2회	더발루맙 1,500 mg Q4W+ 올라파립 300mg 정제 1일 2회
투여경로	IV 더발루맙 위약 / 경구용 올라파립 위약	IV 더발루맙 / 경구용 올라파립 위약	IV 더발루맙 / 경구용 올라파립
시험약 투여기간	객관적 질병 진행(PD)까지	객관적 질병 진행(PD)까지	객관적 질병 진행(PD)까지

- 시험군 및 대조군 투여방법 :

- 항암화학요법 단계동안, 정맥내 시험약 투여는 가급적이면 같은 날에 다음 순서대로 투약

1) 더발루맙/위약 : 더발루맙 1,120 mg 용량(Q3W)은 1 시간 동안 투여해야 하지만, 주입 중에 일시 중지할 경우 총 주입 시간은 실온에서 8 시간을 초과하지 않아야 한다.

2) 파클리탁셀 : 175 mg/m2 3 시간 동안 IV 주입.

3) 카보플라틴 : AUC5 또는 AUC6 1시간 동안 IV 주입(또는 현지 지침에 따라)(참고: 이전에 골반 방사선요법을 받은 환자의 경우 AUC5 로의 용량 감량을 고려할 수 있음)

	올라파립	더발루맙
투여제형	300 mg 올라파립/위약 (2 × 150 mg 올라파립/위약 정제) 1일 2회 용량 감량이 요구될 경우 100 mg 올라파립/위약 정제 이용 가능	최대 6 주기 동안 1,120 mg 더발루맙/위약 Q3W 후, 1,500 mg 더발루맙/위약 Q4W 희석 후 50 mg/mL IV 주입 용액이 함유되는 500 mg 바이알
투여경로	경구	IV
투여지침	2 × 150 mg 올라파립/위약 정제를 1일 2회 매일 같은 시간에, 약 12 시간 간격으로 물 한 잔과 함께 복용해야 한다. 정제는 통째로 삼켜야 하며, 씹거나, 으깨거나, 녹이거나, 분할하지 않아야 한다. 올라파립 정제는 음식물 섭취와 관계없이 복용할 수 있다. 시험약 정제를 삼킨 직후에 구토가 발생하면, 온전한 정제를 모두 발견하여 셀 수 있는 경우에만 용량을 대체해야 한다. 시험에 등록된 환자가 어떠한 이유로든(예: 정제 복용을 잊거나 구토하여) 예정된 투약을 거른 경우, 환자는 예정된 투여 시점 후 최대 2 시간까지 예정된 용량을 복용하는 것이 허용된다. 예정된 투여 시점 후 2 시간이 넘게 경과했다면, 누락된 용량을 복용하지 않아야 하며 환자는 다음 예정된 시점에 배정된 용량을 복용해야 한다.	더발루맙/위약은 항암화학요법 투여 전에 투여해야 한다. 더발루맙/위약의 투여 용량은 시험자 또는 시험기관의 위임받은 IP 관리자가 무균기법을 이용하여 조제해야 한다. 더발루맙/위약 바이알의 바늘 천자부터 투여시작까지 총 시간은 다음을 초과하지 않아야 한다. • 2°C~8°C(36°F~46°F)에서 24 시간 • 실온에서 4 시간 1,120 mg/위약(항암화학요법 단계) 또는 1,500 mg/위약(유지 단계) 용량은 0.9%(w/v) 식염수 또는 5%(w/v) 포도당 함유 IV 백을 사용하여 최종 더발루맙 농도 범위 1~15 mg/mL 로, 0.2- 또는 0.22-μm 필터가 있는 IV 투여 세트를 통해 투여한다. IV 백에 더발루맙/위약 22.4 mL(항암화학요법 단계) 또는 30.0 mL(유지 단계)(즉, 각각 더발루맙 1,120 mg 또는 1,500 mg)를 추가한다. IV 백 크기는 최종 농도가 1~15 mg/mL 범위가 되도록 선택해야 한다. IV 백 안의 용량이 균일하게 되도록 백을 부드럽게 뒤집어 섞는다. 유지 단계 동안 환자의 체중이 ≤ 30 kg 으로 감소할 경우, 20 mg/kg 의 체중 기반 용량을 0.9%(w/v) 식염수 또는 5%(w/v) 포도당 함유 IV 백을 사용하여 최종 더발루맙 농도 범위 1~15 mg/mL 로, 0.2- 또는 0.22-μm 필터가 있는 IV 투여 세트를 통해 투여한다. 표준 주입 시간은 1 시간이지만 주입 중에 일시 중지할 경우 허용되는 총 주입 시간은 실온에서 8 시간을 초과하지 않아야 한다. 동일한 주입 라인을 통해 다른 약물을 동시 투여하지 않아야 한다. IV 백의 내용물이 완전히 투여된 후에는 사용한 주입 세트의 관류 용량(priming volume)과 동일한 양의 IV 희석액으로 IV 라인을 관류하거나, 시험기관 정책에 따라 주입을 완료하여 전체 용량이 투여되도록 한다. 조제 시간이나 주입 시간이 시간 한도를 초과할 경우, 새 바이알에서 새로운 용량을 조제해야 한다. 더발루맙/위약에는 보존제가 함유되지 않으며, 미사용 부분이 있다면 폐기해야 한다.

- 시험약 투여 : 독성에 의한 용량 감량은 올라파립에 대해서만 허용됨. 더발루맙 투여는 독성을 이유로 지연될 수 있지만, 용량 감량은 허용되지 않음

• 통계적 방법 : 이 시험의 일차목적은 더발루맙 및 더발루맙+올라파립의 PFS(RECIST 1.1 에 따라시험자가 평가함)를 통해 유효성을 확인하는 것임. 아래 귀무가설 중 하나가 FAS 에서 PFS 의 일차 분석에 근거하여 기각되면 긍정적(성공)으로 간주됨. SoC+더발루맙 vs SoC 및 SoC+더발루맙+올라파립 vs SoC의 OS도 비교하여 평가함

SoC+더발루맙+올라파립(C군) vs Soc(A군) 비교

SoC+더발루맙(B군) vs Soc(A군) 비교

- 관심대상 가설을 검정하기 위해 공식적인 통계 분석을 실시함(H0=귀무 가설; H1=대립 가설)

1) H0CA : C군 = A군 vs  H1CA : C군 ≠ A군 및

2) H0BA : B군 = A군 vs  H1BA : B군 ≠ A군

- 일차 평가변수인 PFS를 포함한 모든 사건 발생까지의 시간 평가변수는 각각 쌍별 비교(pairwise comparison)에 대해 MMR 상태(정상 vs 결함), 질병 상태(재발 vs 신규 진단), 지역(아시아 vs 기타 지역)에 따라 층화된 로그 순위 검정을 사용하여 독립적으로 분석되었음.참고로, 층화 인자는 SAP에 사전 정의된 대로 3개의 투여군에 걸쳐 관심 대상의 각 층에서 최소 5건의 사건이 발생할 때까지 모델에서 제외되었음(아시아, MMR 여부, 질병 상태 순으로). HR과 CI는 층과 동일한 층화 인자를 포함한 층화된 Cox 비례 위험 모델에서 추정되었음. CI는 프로파일 우도 접근법(profile likelihood approach)을 사용하여 계산되었다. 층화 변수는 IVRS/IWRS 무작위배정 시스템의 자료에 따라 정의되었음

분석	시점
일차 PFS/ 첫 중간 OS 분석	더발루맙+위약군과 대조군 전체에서 약 299 건의 PFS 및 더발루맙+올라파립군과 대조군 전체에서 약 281 건이 발생했을 때와 동일한 시점에
두 번째 중간 OS 분석	더발루맙+위약군과 대조군 전체에서 약 244 건의 사망 및 더발루맙+올라파립군과 대조군 전체에서 약 244 건의 사망이 발생했을 때와 동일한 시점에
최종 OS 분석	더발루맙+위약군과 대조군 전체에서 약 280 건의 사망 및 더발루맙+올라파립군과 대조군 전체에서 약 280 건의 사망이 발생했을 때와 동일한 시점에

• 유효성 분석 시점 :

•다중검정 절차 및 탐색적 분석 : 제1종 오류를 5%(양측)로 강력하게 통제하기 위해, 주요 평가변수(PFS와 OS) 및 관심 대상 치료 비교(SoC + D 대 SoC, SoC + D + O 대 SoC)에 걸쳐 게이트키핑 전략을 적용한 MTP를 사용했음. MTP에서 상위 수준의 귀무 가설이 우월성에 대해 기각된 경우, 다음 가설은 그림 1에 표시된 대로 검정하였음. 알파를 철저하게 재활용하는 전략을 적용한 MTP를 사용하여 가설을 검정하였음(Burman et al 2009). 이러한 접근방식을 통해, 그림 1에 설명된 대로 사전 지정된 순서대로 가설을 검정하였음. 알파(검정 크기[test mass]) 분배 및 알파 재활용에 따르면, 각 기각된 귀무 가설 이후 사용할 수 있게 된 검정 크기는 아직 기각되지 않은 이차 가설에 재활용됨

- 전체 생존은 여러 시점(즉, 2회 중간 분석과 1회 최종 분석)에 검정되었으며, 동일한 비교에 대한 OS 검정은 하나의 검정 집단으로 간주되었음. 중간 분석 또는 일차 분석이 통계적으로 유의한 경우, 전체 알파(양측)는 다음 단계로 할당되었음. 중간 결과가 해당 가설의 우월성에 대한 중단 기준을 충족하지 못하면, 해당 비교에 대한 최종 목표 OS 사건 수가 관찰될 때까지 추적 관찰을 계속하고, 이 후 가설을 다시 검정함. 귀무가설이 기각되면, 후속 검정은 계층적으로 계속 진행됨. 위의 검정 절차를 통해 집단별(family-wise) 오류율을 강력하게 통제할 수 있음(Glimm et al 2010).

- MTP 분석 외에도, SoC + D + O에 대한 올라파립의 기여도를 평가하기 위해, PFS 및 OS에 대한 SoC + D + O와 SoC + D의 비교가 사전 계획된 탐색적 평가변수로 포함되었음

• 시험대상자 수 : 자궁내막암 환자 약 699명이 1:1:1의 비율로 무작위배정됨. PFS 일차분석은 SoC+더발루맙과 Soc의 비교를 위해 약 299건의 PFS가 발생하고(64% 성숙도), SoC+더발루맙+올라파립과 Soc의 비교를 위해 약 281건의 PFS가 발생하는 시점에 수행하도록 계획되었음. SoC(A군) 대비 SoC+더발루맙(B군)의 실제 PFS HR 평균이 0.70이면, 본 시험에 의해 2.5%의 전체 양측 유의수준으로 PFS의 통계적으로 유의한 차이를 입증할 검정력은 80%이며, SoC(A군) 대비 SoC+더발루맙+올라파립(C군) 실제 PFS HR 평균이 0.55(PFS 중앙값 11.2개월 개선에 해당)이면, 본 시험에 의해 2.5%의 전체 양측 유의수준으로 PFS의 통계적으로 유의한 차이를 입증할 검정력은 >99%임

- SoC 대조군에 가정된 PFS 중앙값 12개월은 자궁내막암에서 카보플라틴/파클리탁셀의 일차 요법에 대한 GOG-209시험(Miller et al)과 일치함

- 표본 크기는 SoC+더발루맙(B군)과 SoC(A군) 간, Soc+더발루맙+올라파립(C군)과 SoC(A군) 간 PFS 곡선의 분리가 3개월 지연된다는 가정하에 도출되었음. Soc+더발루맙에 대해 실제 평균 위험비는 0.70(대조군에서 12개월로 가정된 PFS 중앙값 대비 PFS 중앙값 5.5개월 개선에 해당됨), 통계적으로 유의한 가장 작은 투여차이는 0.77의 HR임. SoC+더발루맙+올라파립군의 경우 0.55(PFS 중앙값 11.2개월 개선에 해당)로 가정함. 통계적으로 유의한 가장 작은 투여 차이는 0.76의 HR임

- 표본크기는 모집기간 27개월, 시험기간에 약 10%의 균일한 중도탈락률을 가정하여 도출함

• 생존율(OS)에 대한 검정력은 다음 가정에 근거하여 산출됨

1) 대조군의 OS 중앙값 22.7 개월

2) 표본 크기는 SoC+더발루맙(B군)과 SoC(A군) 간, Soc+더발루맙+올라파립(C군)과 SoC(A군)  간 OS 곡선의 분리가 3개월 지연된다는 가정하에 OS에 대한 평균 위험비를 사용하여 도출되었음. SoC(A군)에 가정된 OS 중앙값 22.7개월 대비 SoC+더발루맙(B군)과 SoC(A군) 간, Soc+더발루맙+올라파립(C군)과 SoC(A군) 간의 실제 위험비 평균은 0.75 가정하였으며, 이는 약 7.9개월 개선에 상응함

- 첫 중간 OS 분석은 동일한 DCO 에 근거하여 일차 PFS 분석 시 실시함

- SoC+더발루맙(B군) vs SoC(A군) 간, Soc+더발루맙+올라파립(C군) vs SoC(A군) 간 비교의 경우, OS 목표 건수의 74%가 이 시점에 발생할 것으로 예상됨(즉, 비교당 OS 280건 중 약 208건). OS의 이후 분석은 SoC+더발루맙(B군) vs SoC(A군) 및 Soc+더발루맙+올라파립(C군) vs SoC(A군)의 비교를 위해 약 244건의 OS(OS 목표 건수의 87%)가 발생하는 시점인 첫 환자의 무작위 배정 후 약 51개월에 실시할 수 있음

- OS의 최종 분석은 SoC+더발루맙(B군) vs SoC(A군) 간 및 Soc+더발루맙+올라파립(C군) vs SoC(A군) 간 비교를 위해 약 280건의 OS 가 발생(60% 성숙도)한 시점인 첫 환자의 무작위 배정 후 약 63개월에 실시할 수 있음. 대조군 대비 시험군의 비교를 위한 실제 OS HR 평균이 0.75이면, 본 시험에 의해 2.5%의 전체 양측 유의 수준으로 OS 의 통계적으로 유의한 차이를 입증할 검정력은 55%이며, 이는 대조군의 OS 중앙값 22.7 개월 대비 OS 중앙값이 7.9 개월 개선된 것으로 해석됨.

- OS 비교를 위해, 이차 OS 평가변수의 알파 배분은 O’Brien-Fleming 방식에 근사하는 Lan-DeMets(Lan and DeMets 1983) 분배 함수를 사용함으로써 각 투여 비교를 위해 중간 및/또는 최종 분석 시점에 각각 통제되며, 중간 분석 시 적용되는 유의 수준은 입수된 정보의 비율(즉, 정보 비율)에 의존함

•평가변수 :

일차 평가변수
무진행 생존기간(PFS)	무작위 배정일부터 환자의 요법 중단이나 질병 진행 전 다른 항암요법 투여 여부에 관계없이 객관적 질병 진행 또는 사망(질병 진행 없이 모든 원인에 의한) 발생일까지의 기간(RECIST 1.1 에 따라 시험기관 시험자가 평가)
이차 평가변수
전체 생존(OS)	무작위 배정일부터 모든 원인에 의한 사망까지의 기간
객관적 반응률(ORR)	시험자 평가에 따라 CR 이나 PR 의 반응이 확인된 환자의 비율
반응 지속기간(DoR)	반응이 처음 문서화(이후에 확인됨)된 날부터 진행이 문서화된 날 또는 질병 진행 없이 사망 발생일까지의 기간으로 정의
무작위 배정부터 2 차 진행 또는 사망까지의 시간(PFS2)	무작위 배정일부터 첫 번째 후속 요법 이후 진행 사건 또는 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 기간
무작위 배정부터 첫 후속 요법 또는 사망까지의 시간(TFST)	무작위 배정일부터 무작위 배정된 투여 중단 후 첫 후속 항암요법 시작일 또는 모든 원인에 의한 사망 중 먼저 발생하는 시점
무작위 배정부터 두 번째 후속 요법 또는 사망까지의 시간(TSST)	무작위 배정부터 첫 후속 치료 중단 후 두 번째 후속 항암요법 시작일 또는 모든 원인에 의한 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 기간
무작위 배정부터 시험약 투여 중단 또는 사망까지의 시간(TDT)	무작위 배정부터 시험약 투여 중단일 또는 모든 원인에 의한 사망 중 먼저 발생하는 시점까지의 기간

•대상환자군 참여현황 :

- 871명 중 718명의 환자가 1:1:1:로 무작위배정되어 다음 중 하나를 투여받았음: SoC(241명), SoC + 더발루맙(238명) 또는 SoC + 더발루맙 + 올라파립(239명). 무작위배정은 MMR 상태(정상 대 결함), 질병 상태(재발성 대 신규 진단) 및 지리적 지역(아시아 대 RoW)에 따라 층화되었음

- 22개국 179개 시험기관에서 718명의 환자가 무작위배정된 시험임: 아시아(중국, 홍콩, 인도, 일본, 싱가포르, 한국) 및 RoW(호주, 벨기에, 브라질, 캐나다, 콜롬비아, 에스토니아, 독일, 그리스, 헝가리, 이스라엘, 리투아니아, 멕시코, 폴란드, 러시아 연방, 스페인, 미국).

- 유효성 평가결과는 글로벌 집단의 일차 PFS 분석 Data cut-off(2023년 4월 12일)를 기준으로 자료를 제시함. 첫 번째 환자는 2020년 6월 2일에 시험에 무작위배정되었고, 마지막 환자는 2022년 4월 20일에 무작위배정되었음

- 무작위배정된 환자 중 709명(98.7%)은 임의 시험 치료(즉, 더발루맙/위약, 올라파립/위약, 카보플라틴 또는 대체제, 또는 파클리탁셀 또는 대체제를 1회 이상 투여함)를 투여받았음. 무작위배정된 환자 중 544명(75.8%)은 올라파립 또는 올라파립 위약을 투여하는 유지요법 단계를 시작했음

- Data cut-off 시점에, 모든 환자는 임상시험계획서에 따라 백금 기반 화학요법을 중단한 상태였음. SoC+더발루맙 및 SoC+더발루맙+올라파립군에 비해 SoC군에서 더발루맙/위약을 중단한 환자가 더 많았음(각각 82.2% vs 69.8% 및 60.5%). 더발루맙/위약을 중단한 가장 흔한 이유는 객관적 질병 진행이었음. SoC+더발루맙 및 SoC+더발루맙+올라파립군에 비해 SoC군에서 올라파립/위약을 중단한 환자가 더 많았음(76.9% vs 61.7% 및 55.2%). 올라파립/위약을 중단한 가장 흔한 이유는 객관적 질병 진행이었음

•분석군 : FAS는 모든 유효성 분석에 사용되었으며, 무작위배정된 전체 718명으로 구성

•인구통계학적 특성 : 전체적으로 환자의 연령 중앙값은 64.0세(범위: 22~86세)이며, 65세 이상인 환자가 46.9%를 차지했음(표 참조). 대부분의 환자는 백인이었으며, 아시아 환자 중 대다수는 일본과 한국에 등록되었음

표. 인구통계 및 환자 특성(FAS; DCO 2023년 4월 12일)

Characteristic	Number (%) of patients
	SoC (N = 241)	SoC+D (N = 238)	SoC+D+O (N = 239)	Total (N = 718)
Age (years)
n	241	238	239	718
Mean (SD)	62.1 (10.36)	63.3 (9.82)	62.4 (9.90)	62.6 (10.03)
Median (Min-Max)	64.0 (31-85)	64.0 (22-84)	63.0 (27-86)	64.0 (22-86)
Age group (years), n (%)
< 65	124 (51.5)	122 (51.3)	135 (56.5)	381 (53.1)
≥ 65	117 (48.5)	116 (48.7)	104 (43.5)	337 (46.9)
Race, n (%)
White	143 (59.3)	136 (57.1)	133 (55.6)	412 (57.4)
Asian	73 (30.3)	72 (30.3)	70 (29.3)	215 (29.9)
Black or African American	10 (4.1)	11 (4.6)	14 (5.9)	35 (4.9)
Other	10 (4.1)	8 (3.4)	12 (5.0)	30 (4.2)
American Indian or Alaska native	0	6 (2.5)	6 (2.5)	12 (1.7)
Native Hawaiian or Other Pacific Islander	2 (0.8)	0	1 (0.4)	3 (0.4)
Not reported	3 (1.2)	5 (2.1)	3 (1.3)	11 (1.5)
Ethnic group, n (%)
Not Hispanic or Latino	218 (90.5)	208 (87.4)	206 (86.2)	632 (88.0)
Hispanic or Latino	20 (8.3)	28 (11.8)	32 (13.4)	80 (11.1)
Missing	3 (1.2)	2 (0.8)	1 (0.4)	6 (0.8)
Time from initial diagnosis to randomisation (weeks) – Newly diagnosed patients
n	114	113	112	339
Mean (SD)	8.8 (4.49)	9.8 (6.11)	10.1 (14.02)	9.6 (9.17)
Median (Min-Max)	7.7 (3-29)	8.3 (3-35)	7.6 (3-150)	7.9 (3-150)
Time from initial diagnosis to randomisation (weeks) – Recurrent patients
n	127	125	127	379
Mean (SD)	178.8 (149.43)	166.8 (112.17)	161.3 (131.60)	169.0 (131.90)
Median (Min-Max)	129.1 (8-804)	132.0 (7-556)	120.9 (24-909)	126.1 (7-909)
Time from recent progression to randomisation (weeks) – Recurrent patients
n	127	124	127	378
Mean (SD)	8.3 (9.98)	8.4 (8.10)	8.0 (5.86)	8.2 (8.13)
Median (Min-Max)	6.3 (0-87)	6.9 (0-59)	6.9 (1-34)	6.7 (0-87)

•질병특성 :

- 전체적으로 가장 흔한 조직학 유형은 자궁내막양(60.2%), 장액성(21.4%) 및 암육종(7.1%)이었으며, 총 19.1%의 환자가 FIGO 3기로 분류되었고 48.7%가 FIGO 4기로 분류되었음.

- 전체적으로 80.1%의 환자가 MMR 정상 종양, 19.9%가 MMR 결함 종양을 가지고 있었음). 이에 대해 층화되지 않았지만, 베이스라인에서 HRRm, BRCAm 및 PD-L1 상태의 유병률은 일반적으로 치료군 간에 균형을 이루었음.

표. 베이스라인/1차 진단 시 질병 특성, 범위 및 베이스라인 생체표지자 특성(FAS; DCO 2023년 4월 12일)

Characteristic/extent	Number (%) of patients
	SoC (N = 241)		SoC + D (N = 238)		SoC + D + O (N = 239)		Total (N = 718)
ECOG performance status
(0) Normal activity	156 (64.7)		156 (65.5)		166 (69.5)		478 (66.6)
(1) Restricted activity	85 (35.3)		81 (34.0)		73 (30.5)		239 (33.3)
(2) In bed ≤ 50% of the time	0		1 (0.4)		0		1 (0.1)
Histology type a
Endometrioid	139 (57.7)		141 (59.2)		152 (63.6)		432 (60.2)
Serous	54 (22.4)		58 (24.4)		42 (17.6)		154 (21.4)
Carcinosarcoma	21 (8.7)		12 (5.0)		18 (7.5)		51 (7.1)
Mixed, Epithelial	11 (4.6)		9 (3.8)		9 (3.8)		29 (4.0)
Other	6 (2.5)		9 (3.8)		5 (2.1)		20 (2.8)
Clear Cell	7 (2.9)		4 (1.7)		8 (3.3)		19 (2.6)
Undifferentiated	3 (1.2)		4 (1.7)		5 (2.1)		12 (1.7)
Mucinous	0		1 (0.4)		0		1 (0.1)
Tumour grade a
Well differentiated (G1)	57 (23.7)		51 (21.4)		51 (21.3)		159 (22.1)
Moderately differentiated (G2)	63 (26.1)		66 (27.7)		73 (30.5)		202 (28.1)
Poorly differentiated (G3)	96 (39.8)		97 (40.8)		90 (37.7)		283 (39.4)
Unassessable (GX)	24 (10.0)		24 (10.1)		24 (10.0)		72 (10.0)
Missing	1 (0.4)		0		1 (0.4)		2 (0.3)
FIGO stage a
Stage IA	32 (13.3)		40 (16.8)		33 (13.8)		105 (14.6)
Stage IB	32 (13.3)		26 (10.9)		31 (13.0)		89 (12.4)
Stage II	13 (5.4)		12 (5.0)		9 (3.8)		34 (4.7)
Stage IIIA	10 (4.1)		8 (3.4)		14 (5.9)		32 (4.5)
Stage IIIB	4 (1.7)		7 (2.9)		7 (2.9)		18 (2.5)
Stage IIIC	28 (11.6)		35 (14.7)		24 (10.0)		87 (12.1)
Stage IIIC1	18 (7.5)		13 (5.5)		15 (6.3)		46 (6.4)
Stage IIIC2	10 (4.1)		22 (9.2)		9 (3.8)		41 (5.7)
Stage IVA	0		0		0		0
Stage IVB	120 (49.8)		110 (46.2)		120 (50.2)		350 (48.7)
Missing	2 (0.8)		0		1 (0.4)		3 (0.4)
Recurrence of earlier cancer
Yes	127 (52.7)		125 (52.5)		127 (53.1)		379 (52.8)
No	114 (47.3)		113 (47.5)		112 (46.9)		339 (47.2)
Baseline overall disease classification
Metastatic b	206 (85.5)		201 (84.5)		193 (80.8)		600 (83.6)
Locally advanced c	22 (9.1)		25 (10.5)		29 (12.1)		76 (10.6)
Missing	13 (5.4)		12 (5.0)		17 (7.1)		42 (5.8)
MMR per IVRS d
Proficient	192 (79.7)		192 (80.7)		191 (79.9)		575 (80.1)
Deficient	49 (20.3)		46 (19.3)		48 (20.1)		143 (19.9)
Debulking surgery history
Yes	202 (83.8)		205 (86.1)		207 (86.6)		614 (85.5)
No	39 (16.2)		33 (13.9)		32 (13.4)		104 (14.5)
Unknown	0		0		0		0
Prior chemotherapy
Yes	51 (21.2)		51 (21.4)		54 (22.6)		156 (21.7)
No	190 (78.8)		187 (78.6)		185 (77.4)		562 (78.3)
PD-L1 e
Positive		163 (67.6)		170 (71.4)		150 (62.8)	483 (67.3)
Negative		75 (31.1)		61 (25.6)		82 (34.3)	218 (30.4)
Unknown		3 (1.2)		7 (2.9)		7 (2.9)	17 (2.4)
HRR mutation
HRRm		32 (13.3)		26 (10.9)		39 (16.3)	97 (13.5)
Non-HRRm		132 (54.8)		138 (58.0)		141 (59.0)	411 (57.2)
Unknown f		77 (32.0)		74 (31.1)		59 (24.7)	210 (29.2)
BRCA mutation g
BRCAm		15 (6.2)		11 (4.6)		15 (6.3)	41 (5.7)
non-BRCAm		149 (61.8)		153 (64.3)		165 (69.0)	467 (65.0)
Unknown f		77 (32.0)		74 (31.1)		59 (24.7)	210 (29.2)
a Pathology-related disease characteristics were collected at the time of primary diagnosis of disease under investigation. b Metastatic disease - patient had any metastatic site of disease. c Locally advanced - patient had only locally advanced sites of disease. d Note: 2 patients with “unknown” MMR status per central laboratory were randomised as “deficient” per IVRS based on local testing. Two additional patients were mis-stratified in IVRS (one patient: dMMR per central laboratory was randomised as pMMR per IVRS; one patient: pMMR per central laboratory was randomised as dMMR per IVRS). For MMR status per central laboratory result, see Table 20, DUO-E CSR, Module 5.3.5.1. e The Ventana SP263 PD-L1 assay was used: PD L1 positive samples were samples with PD L1 expression with a tumour area positivity score ≥ 1%; PD L1 negative samples were samples with PD-L1 expression with a tumour area positivity score < 1%; and PD-L1 unknown samples were samples with PD-L1 expression not available either due to a test fail (unevaluable sample or assay failure) or sample slide out of cut-slide stability. f Retrospective testing of HRRm status used the FoundationOneCDx (F1CDx) tumour tissue NGS assay (FoundationOneCDx-P170019/S017). Per data on file, the unknown samples included 26 patients with a failed F1CDx assay test, 43 patients who withdrew consent before their sample was shipped for testing, and 141 patients whose HRRm testing could not be performed due to lack of sample availability (including all 36 patients enrolled from Mainland China where testing was not performed due to China HGR regulations). g The percentages are based on the FAS.

• 이전 치료력 : 이전 질병 관련 치료요법을 받은 대상자의 비율이나 유형은 군간 유사한 경향을 보였으며, 가장 많이 보고된 이전 치료력은 방사성요법(229명(31.9%), 세포독성 항암제(156명(21.7%)이었음

- 재발성 환자 중 이전에 항암요법을 받은 환자는 158명(22.0%)였으며, 군간 유사한 비율을 보였음. 1% 이상의 환자에서 이전 항암 요법은 다음과 같음

유효성 결과

• (1차 유효성 평가변수 : 시험자 평가에 따른 PFS) PFS의 일차 분석 시점(Data cut-off 2023년 4월 12일)에, FAS에서 시험자가 평가한 PFS 자료는 3개 치료군(438건/718명)에 걸쳐 61.0%의 완성도를 보였음. FAS에서 SoC+더발루맙 vs SoC 비교 및 SoC+더발루맙+올라파립 vs SoC 비교에 대한 통계적으로 유의한 PFS 개선을 입증하여, 일차 목적을 달성했음

- SoC 대비 SoC+더발루맙 투여군에서 질병 진행(시험자 평가) 또는 사망 위험이 통계적으로 유의하게 29% 감소했음(HR 0.71; 95% CI 0.57, 0.89; p=0.003). SoC + 더발루맙 투여군의 PFS 중앙값은 10.2개월이었고 이에 비해 SoC 투여군의 PFS 중앙값은 9.6개월이었으며, 중도 절단된 환자의 추적관찰 기간 중앙값은 각각 15.4개월과 12.6개월이었음.

- SoC 대비 SoC+더발루맙+올라파립 투여군에서 질병 진행(시험자 평가) 또는 사망 위험이 통계적으로 유의하게 45% 감소했음(HR 0.55; 95% CI 0.43, 0.69; p<0.0001). SoC + D + O 투여군의 PFS 중앙값은 15.1개월이었고 이에 비해 SoC 투여군의 PFS 중앙값은 9.6개월이었으며, 중도 절단된 환자의 추적관찰 기간 중앙값은 각각 15.4개월과 12.6개월이었음

사전에 계획된 BICR에 따른 민감도 분석

• (SoC+D vs SoC) SoC+더발루맙군의 SoC에 대한 BICR 평가에 따른 PFS 민감도 분석결과(ascertainment bias HR 0.75(95%CI 0.58-0.94)는 시험자 평가에 따른 PFS(HR 0.71(95%CI 0.57-0.89)와 일치하였음

• (SoC+D+O vs SoC) SoC+더발루맙+올라파립군의 SoC에 대한 BICR 평가에 따른 PFS 민감도 분석결과(ascertainment bias HR 0.55(95%CI 0.42-0.70)는 시험자 평가에 따른 PFS(HR 0.55(95%CI 0.43-0.69)와 일치하였음

기타 PFS에 대한 민감도 분석결과

하위군 분석결과

• (SoC+D vs SoC) SoC 대비 SoC+더발루맙군에서 관찰된 모든 HR 점추정치는 1 미만이었으며, SoC에 비해 SoC+더발루맙군에 더 유리했음. 전반적 상호작용 검정은 MMR 상태 및 지역과 관련된 정량적 상호작용을 나타내며, SoC+더발루맙군에 유리하게 나타났음(p=0.036). 알려지지 않은 범주에서 사건이 충분하지 않았기 때문에 중도 탈락된 모든 요인(예: PD-L1)을 포함하는 전반적 상호작용 검정 민감도 분석이 수행되었으며, 결과는 주요 전반적 상호작용 검정과 일치했음

• (SoC+D+O vs SoC) SoC 대비 SoC+더발루맙+올라파립군에서 관찰된 모든 HR 점추정치는 1 미만이었으며, SoC에 비해 SoC+더발루맙+올라파립군에 더 유리했음. 전반적 상호작용 검정에서는 사전 명시된 하위군 간에 치료 효과가 다르다는 증거가 나타나지 않았음(p=0.133). 전반적 상호작용 검정(민감도) 결과 내에서 사전 명시된 하위군 간 영향에서 수치상의 차이가 확인되었지만, 방향성은 동일했으며 SoC+더발루맙+올라파립군이 SoC에 비해 유리했음(p=0.037).

MMR 하위군 분석결과(무작위배정된 대로)

• 사전 계획된 탐색적 하위군 분석에서는 MMR 상태 층화 요인 하위군에서 PFS를 조사했음.  Class II Ventana MMR 면역조직화학 패널 분석법(FDA 승인)을 사용하여 MMR 상태(정상 vs 결함)에 따라 층화하여 무작위배정했음. 575/718명(80.1%)은 pMMR, 143/718명(19.9%)은 dMMR이었음.

• 전반적으로 MMR 상태와 상관없이, SoC+더발루맙군은 SoC 대비, SoC+더발루맙+올라파립군은 SoC 대비 질병 진행(시험자 평가 기준) 또는 사망 위험이 더 낮았음

표. MMR 상태별, 시험자 평가에 기반한 RECIST 1.1에 따른 무진행 생존(FAS; DCO 2023년 4월 12일)

	SoC	SoC + D	SoC + D + O
dMMR
Number (%) of patients with events / N a	25/49 (51.0)	15/46 (32.6)	18/48 (37.5)
Median PFS, months (95% CI) b	7.0 (6.7, 14.8)	NR (NR, NR)	31.8 (12.4, NR)
HR vs SoC (95% CI) c	NA	0.42 (0.22, 0.80)	0.41 (0.21, 0.75)
HR vs SoC + D (95% CI) c	NA	NA	0.97 (0.49, 1.98)
Patients alive & progression free at 12 months, % (95% CI) b	43.3 (27.3, 58.3)	67.9 (51.1, 80.0)	70.0 (54.7, 81.0)
Patients alive & progression free at 18 months, % (95% CI) b	31.7 (16.7, 47.9)	67.9 (51.1, 80.0)	62.7 (46.9, 75.0)
pMMR
Number (%) of patients with events / N a	148/192 (77.1)	124/192 (64.6)	108/191 (56.5)
Median PFS, months (95% CI) b	9.7 (9.2, 10.1)	9.9 (9.4, 12.5)	15.0 (12.4, 18.0)
HR vs SoC (95% CI) c	NA	0.77 (0.60, 0.97)	0.57 (0.44, 0.73)
HR vs SoC + D (95% CI) c	NA	NA	0.76 (0.59, 0.99)
Patients alive & progression free at 12 months, % (95% CI) b	40.8 (33.6, 47.8)	44.4 (37.1, 51.4)	59.4 (52.0, 66.0)
Patients alive & progression free at 18 months, % (95% CI) b	20.0 (14.1, 26.7)	31.3 (24.2, 38.6)	42.0 (34.1, 49.6)
a Patients who had not progressed/died (or who progressed/died after 2 missed assessments) were censored at the latest visit (or the latest visit prior to the 2 missed assessments), or at Day 1. b Calculated using the KM technique. CI for median PFS is derived based on the Brookmeyer-Crowley method. c The HR and CI were estimated from an unstratified CPH model. A HR less than 1 favoured the treatment arm of interest over the reference arm.

이차 유효성 결과

• (전체생존(OS)) 첫 번째 OS 중간 분석은 PFS 일차 분석시점에 수행되었음. 일차 PFS 분석/첫 번째 OS 중간 분석 시점(Data Cut-off 2023년 4월 12일)에, FAS의 자료 성숙도는 27.7%(718명 중 199건)였음. 첫 번째 OS 중간 분석에서, SoC+더발루맙 vs SoC 및 SoC+더발루맙+올라파립 vs SoC 비교에 각각 p <0.0011 및 p <0.0006의 양측 유의 수준이 할당되었음. 일차 PFS 분석/첫 번째 OS 중간 분석 시점에 SoC 대비 SoC+더발루맙 및 SoC 대비 SoC+더발루맙+올라파립의 우월성에 대한 사전 정의된 통계적 임계값이 충족되지 않았기 때문에, 향후 DCO 시점에 OS를 분석하고 재검정할 것임.

- (SoC+D vs SoC) FAS에서의 일차 PFS 분석/첫 번째 OS 중간 분석 당시, SoC 및 SoC+더발루맙군에 걸쳐 479명의 환자 중 OS 사건이 발생한 환자는 147명이었음(완성도 30.7%). OS HR 점추정치는 SoC+더발루맙군이 SoC군에 비해 수치적으로 개선된 것으로 나타났지만(HR: 0.77; 95% CI: 0.56, 1.07; p = 0.120), 결과는 통계적 유의성에 도달하지 못했음(p-value stopping boundary p <0.0011). OS 중앙값은 SoC+더발루맙군에서는 도달하지 않은 반면, SoC군에서는 25.9개월이었음. 전반적으로, 전체 환자의 생존 추적관찰 기간 중앙값은 SoC+ 더발루맙군과 SoC군에서 각각 17.1개월과 16.4개월이었음

- (SoC+D+O vs SoC) FAS에서의 일차 PFS 분석/첫 번째 OS 중간 분석 당시, SoC 및 SoC+더발루맙+올라파립군에 걸쳐 480명의 환자 중 OS 사건이 발생한 환자는 134명이었음(완성도 27.9%). OS HR 점추정치는 SoC+더발루맙+올라파립군이 SoC군에 비해 수치적으로 개선된 것으로 나타났지만(HR: 0.59; 95% CI: 0.42, 0.83; p = 0.003), 결과는 통계적 유의성에 도달하지 못했음(p-value stopping boundary p <0.0006). OS 중앙값은 SoC+더발루맙+올라파립군에서는 도달하지 않은 반면, SoC 군에서는 25.9개월이었음. 전반적으로, 전체 환자의 생존 추적관찰 기간 중앙값은 SoC+더발루맙+올라파립군과 SoC 군에서 각각 17.5개월과 16.4개월이었음

표. 전체 생존 분석(FAS; DCO 2023년 4월 12일)

	Number (%) of patients
	SoC (N = 241)	SoC + D (N = 238)	SoC + D + O (N = 239)
Death, n (%)	82 (34.0)	65 (27.3)	52 (21.8)
Median OS, months(95% CI) a	25.9 (23.9, NR)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)
Hazard ratio versus SoC b	NA	0.77	0.59
95% CI for HR b	NA	0.56, 1.07	0.42, 0.83
2-sided p-value c	NA	0.120	0.003
Hazard ratio versus SoC + D b	NA	NA	0.77
95% CI for HR b	NA	NA	0.53, 1.10
Percentage (95% CI) of patients who were alive at
12 months a	79.7 (74.0, 84.3)	84.2 (78.9, 88.3)	87.7 (82.7, 91.3)
18 months a	69.0 (62.3, 74.8)	74.6 (68.0, 80.1)	79.4 (73.2, 84.3)
Median (range) duration of follow-up in censored patients (months)	18.6 (0.5, 32.9)	18.4 (2.1, 33.0)	18.7 (1.1, 33.4)
a Calculated using KM technique. Confidence interval for median survival was derived based on the Brookmeyer-Crowley method. b Note a pooling strategy was applied to the primary comparisons of PFS for SoC + D + O versus SoC and SoC + D versus SoC whereby stratification factors were removed until there were at least 5 events in each stratum of interest across the 3 treatment arms, as defined in the DUO-E SAP (see Appendix 16.1.9, DUO-E CSR, Module 5.3.5.1). This analysis was conducted with the same principles. The HR and CI were estimated from a stratified CPH model with the following variables: Unstratified. The CI was calculated using a profile likelihood approach. A HR less than 1 favoured the treatment arm of interest over the reference arm. c The p-value was calculated using a log rank test stratified by variables in (b).

• (시험자 평가에 기초한 객관적 반응률(ORR)) 객관적 반응률은 베이스라인에서 측정 가능한 질병이 있는 584/718명의 환자(81.3%)를 대상으로 평가되었음

- (SoC+D vs SoC) 전반적으로 ORR은 SoC + 더발루맙 투여군(61.9%)이 SoC 투여군(55.1%; 오즈비: 1.32; 95% CI: 0.89, 1.98)에 비해 수치적으로 더 높았음

- (SoC+D+O vs SoC) 전반적으로 ORR은 SoC + 더발루맙 + 올라파립 투여군(63.6%)이 SoC 군(55.1%; 오즈비: 1.44; 95% CI: 0.95, 2.18)에 비해 수치적으로 더 높았음

표. 시험자 평가에 기반한 객관적 반응률, 베이스라인에서 측정 가능한 질병이 있는 모든 환자(FAS; DCO 2023년 4월 12일)

Group	N	Number (%) of patients with response	Comparison versus SoC
			Odds ratio	95% CI
SoC + D + O	184	117 (63.6)	1.44	0.95, 2.18
SoC + D	202	125 (61.9)	1.32	0.89, 1.98
SoC	198	109 (55.1)	NA	NA
a Responses included confirmed responses of CR/PR that were recorded at one visit and confirmed by repeat imaging, not less than 4 weeks after the visit when the response was first observed, with no evidence of progression between the initial and CR/PR confirmation visit. The analysis was performed using logistic regression model adjusted with the following variables (by comparison): MMR and disease status. An odds ratio > 1 favoured the comparator arm.

• (시험자 평가 반응기간(DoR))

- (SoC+D vs SoC) DoR 중앙값은 SoC + D 치료군에서 13.1개월, SoC 군에서 7.7개월이었으며, 반응 시작까지 걸린 시간 중앙값은 두 군에서 동일했음. 확인된 반응을 달성한 환자 중, SoC + D 군에서는 46.6%가 18개월에 반응을 유지한 반면, SoC 군에서는 14.8%가 반응을 유지했음

- (SoC+D+O vs SoC) DoR 중앙값은 SoC + D + O 치료군에서 21.3개월, SoC 군에서 7.7개월이었으며, 반응 시작까지 걸린 시간 중앙값은 두 군에서 동일했음. 확인된 반응을 달성한 환자 중, SoC + D + O 군에서는 55.7%가 18개월에 반응을 유지한 반면, SoC 군에서는 14.8%가 반응을 유지했음

표. 시험자 평가에 기반한 객관적 반응을 보인 환자의 객관적 반응 기간 및 시작, 확인된 반응을 달성한 모든 환자(FAS; DCO 2023년 4월 12일)

	SoC (N = 109)	SoC + D (N = 125)	SoC + D + O (N = 117)
Number of responders who subsequently progressed or died, n (%)	78 (71.6)	63 (50.4)	50 (42.7)
Duration of response from onset of response (months) a, b
25th percentile	5.1	6.0	8.1
Median	7.7	13.1	21.3
75th percentile	13.5	NR	29.9
Percentage remaining in response b
6 months	65.6	74.8	85.2
12 months	32.4	53.1	61.7
18 months	14.8	46.6	55.7
24 months	14.8	38.0	47.1
Time to onset of response from randomisation (months)
25th percentile	2.0	2.0	2.0
Median	2.1	2.1	2.1
75th percentile	2.3	2.3	2.3

• (후속 유지요법)

- 개시된 모든 시험약 투여를 중단한 환자는 SoC 투여군에 193명(81.8%), SoC + 더발루맙 투여군에 161명(68.5%), SoC + 더발루맙 + 올라파립 투여군에 139명(58.4%)이었음

- 개시된 모든 시험약 투여를 중단한 환자에서 후속 항암요법을 받은 비율은 SoC 투여군에서 65.8%(127/193명), SoC + 더발루맙 투여군에서 61.5%(99/161명), SoC + 더발루맙 + 올라파립 투여군에서 63.3%(88/139명)로 모든 투여군에서 비슷했음

- 가장 흔하게 보고된 후속 치료는 세포독성 화학요법, 표적요법, 면역요법 및 방사선요법이었음. 후속 면역요법을 받은 환자는 SoC 군에서 54명(22.4%), SoC + 더발루맙 투여군에서 34명(14.3%), SoC + 더발루맙 + 올라파립군에서 28명(11.7%)이었음. 이들 환자 중 대다수는 펨브롤리주맙을 투여받았으며(각각 45명[18.7%], 31명[13.0%], 27명[11.3%]), PARP 억제제(올라파립)를 후속 요법으로 투여받은 환자는 SoC + 더발루맙 투여군에서 2명이었고, SoC 또는 SoC + 더발루맙 + 올라파립 투여군에서는 없었음

• (환자보고결과) 모든 치료군에서 모든 시점에 걸쳐 이차평가변수로 HRQoL(즉, 환자가 보고한 EORTC QLQ C30 전반적인 건강 상태 점수, 신체 및 역할 기능 점수, EORTC QLQ EN24 허리와 골반 통증, 위장 증상, 비뇨기계 증상 점수로 측정)에 전반적으로 임상적으로 유의미한 저하가 관찰되지 않았음

- (SoC+D vs SoC) 전반적인 건강상태/QoL, 기능 및 증상을 고려할 때 백금 기반 화학요법과 더발루맙 병용 후 유지요법으로 더발루맙 단독투여는 백금 기반 화학요법 단독에 비해 환자의 HRQoL에 부정적인 영향을 미치지 않는 것으로 나타났음

- (SoC+D+O vs SoC) 종합해보면, 전반적인 건강 상태/QoL, 기능 및 증상을 고려할 때 백금 기반 화학요법과 더발루맙 병용 후 유지요법으로 올라파립과 더발루맙 병용 투여는 백금 기반 화학요법 단독에 비해 환자의 HRQoL에 부정적인 영향을 미치지 않는 것으로 나타났음

안전성 결과

• DUO-E에서 시험약을 투여받고 안전성 집단에 포함된 환자는 SoC 투여군에 236명, SoC + 더발루맙 투여군에 235명, SoC + 더발루맙 + 올라파립 투여군에 238명이었음. 유지 단계에서 올라파립/위약 유지요법을 받은 환자는 SoC 투여군에 169명, SoC + 더발루맙 투여군에 183명, SoC + 더발루맙 + 올라파립 투여군에 192명이었음

• 안전성 평가는 더발루맙 pan-tumour 통합자료, 올라파립 300mg BID 통합자료, 올라파립 단독요법 통합자료(치료용량 통합)과 비교평가되었음

- 더발루맙 범종양 통합자료(pan-tumour pool)(N=4045) : 13건의 시험 자료로 구성되어 있음. 치료 차수(모든 종양 유형에 걸쳐)에 대해 10 mg/kg Q2W IV(또는 등가 용량) 또는 20 mg/kg Q4W IV(또는 등가 용량)로 더발루맙 단일요법을 최소 1회 투여받은 모든 환자 + 1500 mg Q4W 용량으로 더발루맙 단일요법을 투여받은 환자가 포함되었음.

- 올라파립 300 mg bd 정제 통합자료(N=3556) : 여러 종양 유형에 걸친 21건의 시험 자료로 구성되어 있음. 모든 환자는 단일요법으로 올라파립 300 mg bd 정제를 투여받았음.

- 올라파립 단독요법 통합자료(치료용량 통합)(N=4499) : 올라파립 300 mg bd의 모든 환자와 캡슐 제형의 치료용량 400 mg BID(연속 투여)로 올라파립을 단일요법으로 투여받은 모든 환자로 구성됨. 올라파립 단독요법 통합자료는 올라파립에 대한 관심있는 이상반응(AESI), 즉 MDS/AML 및 새로운 원발성 악성종양의 특성을 규명하기 위한 추정치의 민감도와 정밀도를 개선하는 데 사용되었음

• (노출)

- 시험 전체에서 더발루맙/위약의 실제 투여 노출 기간 중앙값(총 투여 지연 기간 제외)은 SoC + D + O 투여군에서 SoC + D 투여군보다 더 길었음.

표.  DUO-E 시험 전체 기간, 더발루맙 풀, 올라파립 풀의 노출 기간(안전성 분석군)

		DUO-E 전체기간			더발루맙 광범위 종양 풀 (N = 4045)	올라파립 300 mg bd 정제 풀 (N = 3556)
		SoC (N = 236)	SoC + D (N = 235)	SoC + D + O (N = 238)	NA	NA
파클리탁셀 또는 대체 SoC	의도한 노출(주) a
	n	236	235	238	NA	NA
	평균(SD)	17.3 (4.30)	17.5 (4.60)	17.8 (4.02)	NA	NA
	중앙값 (Min – Max)	18.1 (0.7-32.7)	18.1 (0.9-29.3)	18.1 (0.7-30.1)	NA	NA
	총치료년수b	78.398	78.924	81.248	NA	NA
더발루맙/ 위약	총치료노출(주) c
	n	236	235	238	4045	NA
	평균(SD)	43.9 (27.12)	49.9 (32.12)	58.1 (32.79)	28.9 (32.18)	NA
	중앙값 (Min – Max)	39.2 (1-143)	43.0 (1-138)	57.1 (1-144)	16.1 (0-220)	NA
	총치료년수 b	198.6	224.7	265.2	2240.4	NA
올라파립/ 위약	총치료노출(주) d,e
	n	169	183	192	NA	3556
	평균(SD)	32.7 (24.44)	37.9 (28.03)	45.5 (28.63)	NA	52.39 (53.58)
	중앙값 (Min–Max)	24.6 (0.9-124.3)	33.0 (1.6-118.1)	40.2 (1.3-125.0)	NA	44.14 (0.14-423.86)
	총치료년수	105.927	133.013	167.425	NA	3570.3
a 의도한 노출 (주) = ([투여량이 0 mg을 초과하는 마지막 투여일 + 20일, 사망일자, DCO 일자]의 최소값 – 첫 투여일 + 1일)/7. b 총 치료 년수 = 치료군당 모든 시험대상자의 노출 기간의 총합/365.25. c 총 치료 기간 = (마지막 투여일 + X일 또는 사망일자 또는 DCO 중 먼저 도래하는 시점 - 첫 투여일 +1) / 7. X는 계획된 투여 빈도(일수) – 1로 정의한다. Q2W의 경우 X = 13. Q3W의 경우 X = 20. Q4W의 경우 X = 27. d 의도한 노출(주) = [(투여량이 0 mg을 초과하는 마지막 투여일 + C일, 사망일자, DCO 일자)의 최소값 –첫 투여일 + 1일)]/7. 여기서 C는 투여들 사이의 계획된 일수에서 1을 뺀 것과 같다. C는 마지막 투여일이 화학요법 단계에 속할 경우 20이고, 마지막 투여일이 유지요법 단계에 속할 경우 27이다(DUO-E 풀). e 총 치료 기간 = (지속 치료의 마지막 투여일 - 지속 치료의 첫 투여일 +1) / 7. (올라파립 정제 풀).

- 유지 단계에서 올라파립/위약의 실제 투여 노출 기간 중앙값(총 투여 일시 중지 기간 제외)은 3개 투여군 모두의 총(의도된) 투여 기간과 유사하였음. SoC + 더발루맙 + 올라파립 투여군에서 SoC 및 SoC + 더발루맙 투여군에 비해 올라파립의 경우 실제 노출과 계획된 용량에서의 실제 노출 간에 차이가 더 컸는데, 이는 올라파립의 용량 감량 횟수가 더 많았음을 반영함. 올라파립 300mg bd 통합자료와 비교했을 때, 올라파립 총 노출 기간 중앙값은 DUO-E에서 비슷했음

표.  DUO-E 유지요법 단계 및 더발루맙 광범위 종양 풀의 더발루맙 노출 기간(안전성 분석군)

		DUO-E 전체기간			더발루맙 광범위 종양 풀 (N = 4045)
		SoC (N = 236)	SoC + D (N = 235)	SoC + D + O (N = 238)
더발루맙/ 위약	총치료기간(주) a
	n	169	183	192	4045
	평균(SD)	33.1 (24.18)	38.3 (28.33)	46.0 (28.35)	28.9 (32.18)
	중앙값 (Min–Max)	24.4 (4-124)	32.3 (0-118)	42.8 (0-125)	16.1 (0-220)
	총치료년수 b	107.2	134.2	169.3	2240.4
a 총 치료 기간 = (마지막 투여일 + X일 또는 사망일자 또는 DCO 중 먼저 도래하는 시점 - 첫 투여일 +1) / 7. X는 계획된 투여 빈도(일수) – 1로 정의한다. Q2W의 경우 X = 13. Q3W의 경우 X = 20. Q4W의 경우 X = 27. b 총 치료 년수 = 치료군당 모든 시험대상자의 노출 기간의 총합/365.25.

Duration of Exposure for Olaparib/Placebo	Duration of Exposure in DUO-E Overall, and the Durvalumab and Olaparib Pools

• 이상반응 : AE 범주에 대한 요약이 표 12에 제시된다. 시험 전체에서, 최대 3등급 또는 4등급 AE는 환자의 50% 이상에서 모든 투여군에 걸쳐 보고되었음. 모든 투여군에서 약 3분의 1의 환자가 중대한 이상사례를 보고했음. 사망 결과로 이어진 AE가 발생한 환자 수는 SoC 투여군에서 8명, SoC + D 투여군에서 4명, SoC + D + O 투여군에서 5명이었음. SoC에 비해 SoC + D 및 SoC + D + O 투여군에서 치명적인 AE는 증가하지 않았음

- 시험 전체에서, 더발루맙/위약 중단을 초래한 AE가 발생한 환자 수는 모든 투여군에서 유사하여 올라파립을 추가해도 더발루맙으로 인한 중단이 더 많이 증가하지 않았음. AE로 인한 올라파립/위약 중단은 SoC 투여군에 비해 SoC + D + O 투여군에서 더 많이 발생했음

- DUO-E에서는 SoC + D 또는 SoC 투여군에 비해 SoC + D + O 투여군에서 더발루맙/위약 및 올라파립/위약 투여 일시 중지, 올라파립/위약 용량 감량을 초래한 AE가 발생한 환자 수가 더 많았음

- 면역 매개 AE는 SoC + D와 SoC + D + O 투여군 간에 유사하여 올라파립이 imAE 빈도에 영향을 미치지 않았음을 시사하였음

- 더발루맙 pan-tumour 통합자료에 비해 DUO-E의 SoC + D 투여군에서 최대 CTCAE 3등급 또는 4등급 AE, 더발루맙/위약의 투여 일시 중지를 초래한 AE, imAE가 더 많이 발생했는데, 이는 카보플라틴 및 파클리탁셀과 관련된 알려진 독성 및 더발루맙 범종양 풀에 비해 DUO-E의 더 긴 더발루맙 노출이 원인으로 작용했을 수 있음

- DUO-E에서 SoC + D + O의 유지 단계 중 발생한 AE 범주의 발생률은 올라파립 300 mg bd 통합자료의 발생률과 대체로 일치했음. 올라파립 300 mg bd 통합자료에 비해 SoC + D + O 투여군에서 CTCAE ≥3등급 AE 및 올라파립/위약 투여 일시 중지를 초래한 AE의 발생률이 높았으며, 이는 주로 빈혈로 인한 것이었음

표. 범주별 투여 후 발생한 AE - 환자 수준 - DUO-E 및 풀(안전성 분석군)

AE Category a	Number (%) of patients
	DUO-E Overall			DUO-E Maintenance Phase			Pools
	SoC	SoC + D	SoC + D + O	SoC	SoC + D	SoC + D + O	Durvalumab pan-tumour	Olaparib 300mg bd
	N=236	N=235	N=238	N=169	N=183	N=192	N=4045	N=3556
Any AE	236 (100.0)	232 (98.7)	237 (99.6)	143 (84.6)	158 (86.3)	184 (95.8)	3826 (94.6)	3403 (95.7)
Any AE of CTCAE Grade ≥ 3	133 (56.4)	129 (54.9)	160 (67.2)	28 (16.6)	30 (16.4)	79 (41.1)	NA	1258 (35.4)
Any AE with maximum CTCAE Grade 3 or 4 b	126 (53.4)	125 (53.2)	155 (65.1)	26 (15.4)	30 (16.4)	76 (39.6)	1601 (39.6)	NA
Any AE with outcome of death	8 (3.4)	4 (1.7)	5 (2.1)	2 (1.2)	0 (0)	3 (1.6)	231 (5.7)	32 (0.9)
Any SAE (including events with outcome of death)	73 (30.9)	73 (31.1)	85 (35.7)	19 (11.2)	22 (12.0)	42 (21.9)	1448 (35.8)	670 (18.8)
Any AE leading to discontinuation of durvalumab/placebo c	19 (8.1)	26 (11.1)	22 (9.2)	4 (2.4)	9 (4.9)	16 (8.3)	397 (9.8)	NA
Any AE leading to discontinuation of olaparib/placebo c	5 (2.1)	11 (4.7)	21 (8.8)	5 (3.0)	10 (5.5)	21 (10.9)	NA	331 (9.3)
Any AE leading to discontinuation of SoC c	32 (13.6)	31 (13.2)	31 (13.0)	1 (0.6)	2 (1.1)	1 (0.5)	NA	NA
Any AE leading to dose delay or interruption of durvalumab/placebo d	90 (38.1)	112 (47.7)	131 (55.0)	18 (10.7)	38 (20.8)	68 (35.4)	1121 (27.7)	NA
Any AE leading to dose interruption of olaparib/placebo d	31 (13.1)	36 (15.3)	110 (46.2)	30 (17.8)	33 (18.0)	106 (55.2)	NA	1350 (38.0)
Any AE leading to dose interruption of SoC d	83 (35.2)	85 (36.2)	85 (35.7)	1 (0.6)	1 (0.5)	2 ( 1.0)	NA	NA
Any imAEs	16 (6.8)	66 (28.1)	56 (23.5)	6 (3.6)	27 (14.8)	27 (14.1)	718 (17.8)	NA
a Patients with multiple events in the same category were counted only once in that category. Patients with events in more than one category were counted once in each of those categories. b Maximum CTCAE Grade of 3 or 4 was derived at patient level, and excluded patients who experienced Grade 3 or 4 events with a Grade 5 event. c AEs on the AE CRF form with Action taken = ‘Drug permanently discontinued’. For SoC, AEs are counted as leading to discontinuation of treatment if action taken was equal to ‘Drug permanently discontinued’ for at least one agent. d AEs on the AE CRF form with Action taken = ‘Drug interrupted’. For durvalumab/placebo, this includes dose interruption during infusion as indicated in the exposure CRF form as well as dose that skipped or delayed. For SoC, AEs are counted as leading to dose interruption if action taken was equal to ‘Drug interrupted’ for at least one agent.

•가장 흔하게 발생한 이상반응 :

- 시험 전체에서, 투여군 전반에 걸쳐 환자의 30% 이상이 보고한 AE는 일반적으로 개별 성분의 안전성 프로파일과 일치했음. 가장 흔한 AE는 주로 혈액 또는 위장과 관련되었으며 빈혈, 탈모, 메스꺼움, 피로, 변비, 설사, 관절통을 포함했음. 가장 흔한 AE는 각 투여군에서 예상했던 것으로 카보플라틴, 파클리탁셀, 더발루맙 또는 올라파립의 알려진 ADR이며 관절통을 제외하고는 모두 대체로 낮은 등급이었음

- 더발루맙 pan-tumour 통합자료와 비교했을 때, AE 건수는 DUO-E의 SoC + 더발루맙 투여군에서 일반적으로 더 많았음. 가장 흔한 AE는 더발루맙 pan-tumour 통합자료와 일치했으며 더발루맙에 대해 알려진 ADR이었음

- 올라파립 300 mg bd 통합자료와 비교했을 때, AE는 일반적으로 DUO-E의 SoC + D + O 투여군과 유사했음. 가장 흔한 AE는 올라파립 300 mg bd 통합자료와 일치했으며 올라파립에 대해 알려진 ADR이었음

• 중증도별 이상사례

- 시험 전체에서, 최대 CTCAE 3등급 또는 4등급 AE는 SoC + D와 SoC 투여군 간에 비슷했지만, SoC + D + O 투여군에서 더 많은 환자에 대해 보고되었음. 보고된 AE는 카보플라틴, 파클리탁셀, 더발루맙, 올라파립의 알려진 안전성 프로파일과 일치했으며 주로 빈혈, 호중구감소증, 호중구 수 감소로 인한 것이었음. 유지 단계 중 SoC + D + O 투여군에서 3등급 또는 4등급 빈혈을 보고한 환자의 비율은 올라파립의 알려진 안전성 프로파일과 일치했음.

• 사망 : 2023년 4월 12일 DCO 기준으로, 사망 결과로 이어진 AE가 발생한 환자 수는 SoC 투여군에서 3.4%(8명), SoC + D 투여군에서 1.7%(4명), SoC + D + O 투여군에서 2.1%(5명)였음. 모든 투여군에서 보고된 모든 원인으로 인한 사망 대다수는 연구 대상 질환에 기인했으며, 사망 결과로 이어진 AE의 발생률은 투여군과 개별 풀 간에 일관되었으며 시험약 투여와 관련된 것으로 간주된 것은 없었음

• 중대한 이상반응(SAE)

- 시험 전체에서, 모든 투여군에 걸쳐 약 1/3의 환자가 SAE를 보고했음(표 12). 유지 단계에서는 시험 전체보다 SAE 빈도가 더 적었지만, SoC + D + O 투여군에서 SoC + D 또는 SoC 투여군에 비해 더 많은 환자가 SAE를 경험했음. 이러한 증가는 대개 올라파립의 알려진 ADR인 빈혈 사건이 발생했기 때문이었음

- 올라파립 300 mg bd 통합자료와 비교했을 때, 올라파립의 알려진 안전성 프로파일에 따라 DUO-E의 SoC + D + O 투여군과 비교해 SAE의 빈도 및 유형은 일반적으로 유사했음

• 시험약 투여 중단을 초래한 AE :

- 시험 전체에서 더발루맙/위약 투여 중단을 초래한 AE는 세 투여군과 더발루맙 범종양 풀 간에 유사했음(SoC; 8.1%, SoC+D; 11.1%, SoC+D+O; 9.2%). SoC + D 투여군에서 가장 흔한 DAE는 빈혈, 간질성 폐렴(pneumonitis), 간질성 폐질환이었으며, 이는 더발루맙 프로그램 전체에서 발생한 DAE의 유형과 일치했음

- 유지 단계 중 올라파립/위약 투여 중단을 초래한 AE는 DUO-E의 SoC + D + O 투여군과 올라파립 300 mg bd 풀 간에 유사했음(SoC; 3.0%, SoC+D; 5.5%, SoC+D+O; 10.9%, 300 mg bd 풀; 9.3%). 가장 흔한 DAE는 빈혈, 간질성 폐렴, 호중구감소증이었으며, 이는 올라파립 프로그램 전체에서 나타난 DAE의 유형과 일치했음

• 시험약 일시 중단을 초래한 AE :

- 시험 전체에서 더발루맙/위약의 투여 일시 중지를 초래한 AE는 SoC + D 투여군에서 SoC 대비 더 많은 환자에게서 보고되었음(SoC; 38.1%, SoC+D; 47.7%, SoC+D+O; 55.0%). 이는 주로 혈액학 관련 사건이었으며, 더발루맙 프로그램 전반의 투여 일시 중지 유형과 일치함

•주요 안전성 문제

① 순수 적혈구 무형성(Pure red cell aplasia)

- 순수적혈구무형성은 적혈구생성 실패로 인해 이차적으로 빈혈이 나타나는 희귀 질환임. 말초 혈액의 망상적혈구감소증과 관련되고 골수 내 적혈구가 없거나 드물게 나타나는 정상적혈구성, 정상색소성 빈혈이 특징임. 이는 말초 혈액의 수와 형태가 정상인 혈소판과 백혈구의 전구체가 온전하다는 점에서 재생불량빈혈과 구별ehla. 진단에는 말초 혈액 평가(백혈구 수와 혈소판 수가 정상이고 망상적혈구 수가 현저히 감소한 빈혈)와 골수 검사(세포유전학, 유세포분석, T세포 유전자 재배열 검사)가 포함된다. 골수는 적혈구 전구체의 현저한 감소 또는 부재를 보여준다. 병인을 파악하고 이차 원인을 찾기 위해 추가 검사를 실시한다. 후천성 PRCA 관리의 주축은 면역억제와 함께 적혈구 수혈임

- DUO-E 시험 자료에 대한 전문가의 의학적 검토 후, 적어도 인과 관계의 합리적인 가능성이 있으므로 PRCA 사건은 더발루맙과 올라파립 병용요법에 대한 ADR로 확인되었음. 그 결과, 두 제품 모두 라벨의 약물이상반응 항과 경고 및 주의사항 항에 해당 내용이 기재됨

- 순수적혈구무형성은 더발루맙 또는 올라파립 단일요법에 대한 ADR로 간주되지 않음. 더발루맙(13건의 시험에서 n = 4045명) 또는 올라파립(36건의 시험에서 n = 3556명)에 대한 대규모 통합 단일요법 데이터세트에서 이 사건이 보고된 적은 없으며, 두 제제를 함께 사용할 때만 관찰되었음. 전반적으로, DUO-E 시험에서 3건의 PRCA(모두 3등급 SAE) 보고가 있었으며, 이는 CIOMS III 범주인 “흔함”에 해당함

- 현재 올라파립 또는 기타 PARP 억제제가 PRCA 발생에 기여할 수 있는 잠재적 기전에 대해 확인할 수 있는 정보는 없지만, PARP 억제제와 PD-L1 억제제를 병용할 경우 활성 가능성이 있으며 올라파립 치료로 인한 지속/축적된 DNA 손상이 더발루맙으로 인한 T세포 매개 면역 반응을 잠재적으로 증가시킬 수 있음(Wu et al 2021, Staniszewska et al 2022).

② 자가면역 용혈성 빈혈(Auto-immune haemolytic anaemia)

- 자가면역 용혈성 빈혈은 후천적으로 발생하는 이질적인 질환 그룹으로, 온난성 AIHA, 한랭응집소병, 혼합성 AIHA, 발작성 냉혈색소뇨증, 비정형 AIHA가 포함됨

- 자가면역 용혈성 빈혈은 적혈구에 대한 자가 항체가 적혈구를 조기에 파괴하여 매개된다. AIHA의 발병기전은 복잡하며 아직 완전히 이해되지 않았음

- 말초 혈액 샘플(구상적혈구 및 망상적혈구증가증을 동반한 정상적혈구 빈혈), 간접(비결합) 빌리루빈 증가, 혈청 합토글로빈 감소 또는 부재, 젖산 탈수소효소 증가를 중심으로 AIHA를 진단한다. 직접 응집소 검사 또는 쿰스 검사로 면역 기전을 확인하며, 골수는 적혈구 생산의 보상성 증가를 보여줄 것임(Michalak et al 2020).

- 용혈성 빈혈은 더발루맙의 잠재적 위해성으로 간주됨. 자가면역 용혈성 빈혈은 더발루맙 또는 올라파립 단일요법의 잠재적 위해성으로 간주되지 않음

- DUO-E 자료에 대한 전문가의 의학적 검토 후, 더발루맙과 올라파립 병용요법의 새로운 잠재적 위해성으로 AIHA 사건이 확인되었음. PRCA와 달리 사건이 더발루맙과 올라파립 병용 투여군으로만 제한되지 않았기 때문에 가능성 있는 인과관계에 대한 증거는 확립되지 않았음. 더발루맙과 올라파립을 병용할 경우 AIHA의 잠재적 위해성은 두 제품 라벨의 경고 및 주의사항에 반영됨. 더발루맙과 병용하여 백금 기반 화학요법 6주기를 완료한 후 유지 단계 중 올라파립과 더발루맙을 병용 투여받은 환자에서 3건의 AIHA 보고가 있었음. 유지 단계 중 더발루맙만 투여받은 환자에서 1건의 증례가 발생했음. 모든 증례에서 환자는 유지 단계 중 여러 번 수혈을 받았으며, 모두 AIHA 진단 이전에 수혈을 받았었음

- 현재 올라파립 또는 기타 PARP 억제제가 AIHA 발생에 기여할 수 있는 잠재적 기전에 대해 확인할 수 있는 정보는 없지만, PARP 억제제와 PD-L1 억제제를 병용할 경우 면역원성이 강화되어 올라파립이 더발루맙의 면역 관련 유해영향에 기여할 수 있는 타당한 기전을 활성에 제공할 가능성이 있음(1.2.6항). 수혈 후 동종면역은 잘 알려져 있으며 용혈성 수혈 반응을 지연시킬 수 있음. 문헌에 따르면 이러한 반응의 빈도 추정치는 0.05%에서 0.07%까지 다양하다(Heddle et al 1995, Gehrs and Friedberg 2002). 이러한 경우 수혈이 AIHA의 발생에 기여하는 바를 배제할 수는 없음.

- 자가면역 용혈성 빈혈은 '중요한' 잠재적 위해성으로 간주되지 않으며 추가적인 위해성 완화 조치방법은 제안되지 않음.

③ 면역 매개 이상사례

- 시험 전체에서, SoC + D 및 SoC + D + O 투여군에서 더발루맙에 대한 imAE(프로그램에 따라 판정된)의 유형과 발생률은 SoC 투여군과 비교하여 유사하거나 더 높았으며, 더발루맙의 확립된 안전성 프로파일과 일치하고 독성 관리 가이드라인에 따라 관리할 수 있었음

- 더발루맙의 작용기전 및 알려진 안전성 프로파일과 일관되게, SoC + D 투여군(28.1%)과 SoC + D + O 투여군(23.5%)에서 SoC 투여군(6.8%)에 비해 더 많은 imAE가 보고되었음. 이와 같은 높은 발생률은 주로 갑상선기능저하증 및 피부염/발진 imAE에 의해 발생했음. SoC 투여군에서는 모든 갑상선기증저하증 및 대다수의 피부염/발진 imAE는 낮은 CTCAE 등급 사건이었다. 사망으로 이어진 사건 결과가 발생한 imAE는 없었음.

- 더발루맙 범종양 풀과 비교했을 때 DUO-E의 SoC + D 투여군에서 더 많은 imAE가 발생했는데, 이는 풀에 비해 더발루맙 노출 중앙값이 더 길었던 점으로 설명할 수 있음. DUO-E의 SoC + D 투여군에서 보고된 imAE의 유형은 더발루맙 범종양 풀과도 일치했음

- (더발루맙의 AESI) 더발루맙 AESI는 잠재적인 염증성 또는 면역 매개 기전을 가지며 더 빈번한 모니터링 및/또는 스테로이드, 면역억제제 및/또는 호르몬 대체요법과 같은 중재를 필요로 할 수 있는 사건을 포함하나 이에 국한되지는 않음. 모든 AESI를 경험한 환자의 발생률은 시험 전체에서 SoC + D 투여군 환자의 75.7%, SoC + D + O 투여군 환자의 81.1%, SoC 투여군 환자의 74.6%에서 보고되었으며 더발루맙 안전성 프로파일과 일치했음

- (올라파립의 AESI) 올라파립의 AESI는 MDS/AML, 기타 NPM 및 간질성 폐렴이다. DUO-E에서는 AESI 자료 분석에서 새로운 안전성 실마리 정보가 확인되지 않았음

- (폐염증(Pneumonitis) 대다수의 폐염증 사례는 낮은 등급이었으며 유지 단계 중 발생했음. 유지 단계 중 폐염증 사례를 경험한 환자의 백분율은 SoC + D(3명, 1.6%) 및 SoC + D + O군(8명, 4.2%)에서 SoC군(0%)에 비해 더 높았다(시험 전체: 각각 1.7% vs 5.0% vs 0.4%). SoC + D + O군에서 폐염증 사례의 빈도는 올라파립 단독요법에서 관찰된 것보다 더 높았음. SoC + D + O군에서 폐염증 사례의 빈도는 올라파립 단독요법에서 관찰된 것보다 더 높았음.

④ 골수 형성 이상 증후군/급성 골수성 백혈병(MDS/AML)

- MDS/AML 증례는 보고되지 않았음

⑤ 새로운 원발성 암(New Primary Malignancies)

- 유지 단계 중 보고된 새로운 원발성 암(NPM) 사례는 SoC + D + O 투여군에서 단 1건이었으며 전체 발생률은 1.5% 미만이었고 모든 투여군에 걸쳐 균형을 이루었음. 시험 전체에서 SoC 투여군 환자 3명(1.3%), SoC + D 투여군 환자 1명(0.4%), SoC + D + O 투여군 환자 2명(0.8%)에게서 NPM이 보고되었음.

6.5.3. 비핵심임상시험(Non-pivotal studies)

• 해당없음

6.5.4. 기타임상시험(Supportive studies)

• [D0818C00001 (SOLO1)] Lynparza for or the Maintenance Treatment of Patients with Newly Diagnosed BRCA-Mutated Advanced Ovarian Cancer  - 7 Year Post-last Patient Randomised Descriptive Analysis of OS

• [D0816C00020 (OPINION)] OPINION -A Phase IIIb, Single-arm, Open-label Multicentre Study of Olaparib Maintenance Monotherapy in Platinum Sensitive Relapsed non-Germline BRCAMutated Ovarian Cancer Patients who are in Complete or Partial Response Following Platinum-based Chemotherapy

• [PAOLA-1(D0817C00003)] Randomized, Double-Blind, Phase III Trial of Olaparib vs. Placebo in Patients with Advanced FIGO Stage IIIB – IV High Grade Serous or Endometrioid Ovarian, Fallopian Tube, or Peritoneal Cancer Treated with Standard First Line Treatment, Combining Platinum-Taxane Chemotherapy and Bevacizumab Concurrent with Chemotherapy and in Maintenance (최종 OS 분석, 2022.03.22.)

6.5.5. 1개 이상의 시험에서 얻은 자료분석 보고서

• 해당없음

6.5.6. 시판후 경험에 대한 보고서(CTD 5.3.6)

• 해당없음

6.5.7. 유효성 결과에 대한 요약 및 결론

• 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 더발루맙과 1차 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴) 병용에 이어, 올라파립과 병용하거나 병용하지 않은 상태에서 더발루맙 유지요법을 평가한 무작위배정, 다기관, 이중 눈가림, 위약 대조 제3상 시험을 수행하였음. 재발성 인 경우, 이전 화학요법은 보조 요법 투여되고 마지막 화학요법 투여일부터 이후 재발일까지 최소 12개월이 경과한 경우에만 허용되었음. 종양 조직의 불일치 복구(MMR) 상태(정상 vs. 결함), 질병 상태(재발성 vs. 신규 진단), 지역(아시아 vs. 기타 지역)에 따라 층화되었음. 환자는 다음 투여군 중 하나에 1:1:1로 무작위 배정되었음. RECIST v1.1에서 정의한 질병 진행 또는 허용할 수 없는 독성이 발생할 때까지 투여를 지속했다. 종양 상태 평가는 무작위배정 기준 첫 18주 동안은 9주마다 1회, 그 이후에는 12주마다 1회 시행되었음

1) 백금 기반 화학요법(SoC) : 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴)을 3주마다 1회 최대 6주기 동안 투여하고 더발루맙 위약을 3주마다 1회 투여. 화학요법 투여가 완료된 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지요법으로 더발루맙 위약 4주마다 1회와 올라파립 위약 정제 1일 2회를 투여받았음

2) 백금 기반 화학요법 + 더발루맙(SoC + D) : 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴)을 3주마다 1회 최대 6주기 동안 투여하고 더발루맙 1120 mg을 3주마다 1회 투여. 화학요법 투여가 완료된 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지요법으로 더발루맙 1500 mg 4주마다 1회와 올라파립 위약 정제 1일 2회를 투여받았음

3) 백금 기반 화학요법 + 더발루맙 + 올라파립(SoC + D + O): 백금 기반 화학요법(파클리탁셀 및 카보플라틴)을 3주마다 1회 최대 6주기 동안 투여하고 더발루맙 1120 mg을 3주마다 1회 투여. 화학요법 투여가 완료된 후 객관적 질병 진행이 없는 환자는 질병이 진행할 때까지 유지요법으로 더발루맙 1500 mg 4주마다 1회와 올라파립 300 mg 정제 1일 2회를 투여받았음

• 총 718명의 피험자가 등록되고 무작위배정되었음. 인구통계학 및 베이스라인 질병 특성은  시험군 간에 전반적으로 균형을 잘 이루었음. 베이스라인 인구통계학 특성은 평균 연령 64세(범위: 22~86세), 65세 이상(47%), 백인(57%), 아시아인(30%), 흑인 또는 아프리카계 미국인(5%)이었음. 질병 특성은 ECOG PS 0(67%) vs. 1(33%), 신규 진단 47% 및 재발성 질환 53%, pMMR 종양 상태 80% 및 dMMR 종양 상태 20%. 조직학적 아형은 자궁내막양(60%), 장액성(21%), 암육종(7%), 혼합 상피(4%), 투명 세포(3%), 미분화(2%), 점액성(<1%) 및 기타(3%)였음

• 1차 평가변수는 RECIST 1.1을 사용한 시험자 평가에 의해 결정된 무작위배정으로부터 시험자 평가에 의한 질병의 진행시기로 정의되는 PFS또는 사망이었음. 2차 유효성 평가변수에는 OS, PFS2, TFST, TDT, TSST, ORR 및 DoR이 포함되었음

• (SoC+D+O vs SoC) 백금 기반 화학요법 + 더발루맙 + 올라파립으로 투여받은 환자군이  백금 기반 화학요법 단독에 비해 통계적으로 유의한 PFS 개선을 입증하였음. BICR 평가에 따른 PFS 결과는 일관되게 나타났음. 중도 절단된 환자의 추적 관찰 기간 중앙값은 백금 기반 화학요법 + 더발루맙 + 올라파립 투여군에서 15.4개월, 백금 기반 화학요법 투여군에서 12.6개월이었음. PFS 분석 당시 중간 OS 자료는 718명의 환자 중 199명에서 사건이 발생하여 28%의 성숙도를 보였음.

- 백금 기반 화학요법 + 더발루맙 + 올라파립과 백금 기반 화학요법 + 임핀지를 비교한 사전 계획된 탐색적 분석에서 HR은 0.78(95% CI, 0.61, 0.99)이었음

표. 시험자 평가에 기반한 RECIST 1.1에 따른 무진행 생존(FAS; 61% 완성도; Data cut-off 2023.4.12.)

	Number (%) of patients
	SoC + D + O (N = 239)	SoC + D (N = 238)	SoC (N = 241)
Total events, n (%) a	126 (52.7)	139 (58.4)	173 (71.8)
Median PFS (95% CI), months b	15.1 (12.6, 20.7)	10.2 (9.7, 14.7)	9.6 (9.0, 9.9)
Hazard ratio versus SoC c	0.55	0.71	-
95% CI for HR c	0.43, 0.69	0.57, 0.89	-
2-sided p-value d	< 0.0001	0.003	-
Hazard ratio versus SoC + D c	0.78	-	-
95% CI for HR c	0.61, 0.99	-	-
Percentage (95% CI) of patients who were progression-free at:
12 months b	61.5 (54.9, 67.4)	48.5 (41.8, 54.9)	41.1 (34.6, 47.5)
18 months b	46.3 (39.2, 53.0)	37.8 (31.0, 44.5)	21.7 (16.0, 27.9)
Median (range) duration of follow-up in censored patients (months)	15.4 (0.0, 31.7)	15.4 (0.0, 29.1)	12.6 (0.0, 31.6)
a Patients who had not progressed/died (or who progressed/died after 2 missed assessments) were censored at the latest visit (or the latest visit prior to the 2 missed assessments), or at Day 1. b Calculated using the KM technique. Confidence intervals for median PFS were derived based on Brookmeyer-Crowley method. c Note a pooling strategy was applied to the primary comparisons of PFS for SoC + D + O versus SoC and SoC + D versus SoC whereby stratification factors were removed until there were at least 5 events in each stratum of interest across the 3 treatment arms, as defined in the DUO E SAP (see Appendix 16.1.9, DUO E CSR, Module 5.3.5.1). The HR and CI were estimated from a CPH model stratified by: MMR and disease status. A HR less than 1 favoured the treatment arm of interest over the reference arm. d The p-value was calculated using a log rank test stratified by variables in (c).

표. PFS외 기타 유효성 평가결과

	SoC + D + O (N = 239)	SoC + D (N = 238)	SoC (N = 241)
OS (2023년4월12일)
사건수/총환자수(%)	52/239 (21.8)	65/238 (27.3)	82/241 (34.0)
중앙값a(95% CI), (개월)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)	25.9 (23.9, NR)
12개월에무진행(95% CI) %	87.7 (82.7, 91.3)	84.2 (78.9, 88.3)	79.7 (74.0, 84.3)
18개월에무진행(95% CI) %	79.4 (73.2, 84.3)	74.6 (68.0, 80.1)	69.0 (62.3, 74.8)
HRb(95%CI)	0.59 (0.42, 0.83)	0.77 (0.56, 1.07)	-
P값c,d	0.003 (NS)	0.120 (NS)	-
PFS2 (2023년4월12일)
사건수/총환자수(%)	64/239 (26.8)	85/238 (35.7)	96/241 (39.8)
중앙값a(95% CI), (개월)	NR (NR, NR)	22.2 (18.7, NR)	19.1 (16.4, 22.9)
HRb(95%CI)	0.55 (0.40, 0.76)	0.80 (0.59, 1.07)	-
TFST (2023년4월12일)
사건수/총환자수(%)	105/239 (43.9)	128/238 (53.8)	160/241 (66.4)
중앙값a(95% CI), (개월)	21.4 (18.1, NR)	14.0 (11.5, 19.8)	11.1 (10.2, 12.7)
HRb(95%CI)	0.50 (0.39, 0.64)	0.72 (0.57, 0.91)	-
TDT (2023년4월12일)
사건수/총환자수(%)	139/239 (58.2)	163/238 (68.5)	198/241 (82.2)
중앙값a(95% CI), (개월)	15.1 (12.5, 18.6)	9.9 (8.8, 11.2)	8.8 (7.6, 9.7)
HRb(95%CI)	0.51 (0.41, 0.63)	0.74 (0.60, 0.91)	-
TSST (2023년4월12일)
사건수/총환자수(%)	57/239 (23.8)	75/238 (31.5)	93/241 (38.6)
중앙값a(95% CI), (개월)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)	23.9 (21.6, NR)
HRb(95%CI)	0.57 (0.40, 0.78)	0.77 (0.57, 1.05)	-
객관적반응률(2023년4월12일)
객관적반응률e%	117/184 (63.6)	125/202 (61.9)	109/198 (55.1)
완전반응(%)	30 (16.3)	26 (12.9)	19 (9.6)
부분반응(%)	87 (47.3)	99 (49.0)	90 (45.5)
반응지속기간(2023년4월12일)
중앙값a(95% CI), (개월)	21.3 (12.9, NR)	13.1 (10.4, NR)	7.7 (7.4, 10.3)
백금 기반 화학요법 + 더발루맙 + 올라파립과 백금 기반 화학요법 + 임핀지를 비교한 사전 계획된 탐색적 분석에서 HR은 0.78(95% CI, 0.61, 0.99)이었다. a Kaplan-Meier 기법을 사용하여 계산되었다. b HR이 1 미만이면 백금 기반 화학요법 + 더발루맙 + 올라파립 또는 백금 기반 화학요법 + 더발루맙 투여군이 백금 기반 화학요법에 비해 유리하다. c 로그-순위 검정을 사용하여 p-값을 계산했다. d 백금 기반 화학요법 + 더발루맙 + 올라파립 대비 백금 기반 화학요법에 대해 양측 유의수준 0.0006, 백금 기반 화학요법 + 더발루맙 군 대비 백금 기반 화학요법에 대해 양측 유의 수준 0.0011에서 유의하지 않았다. e 반응: 확인된 완전 반응 또는 부분 반응으로서 최상의 객관적 반응이다. CI 신뢰 구간; HR 위험 비율; NR 도달하지 못함. NS 유의하지 않음; ORR 객관적 반응률; OS 전체 생존; PFS 무진행 생존; PFS2 무작위 배정부터 2차 진행 또는 사망까지의 시간; TDT 무작위 배정부터 치료 중단 또는 사망까지의 시간; TFST 무작위 배정부터 첫 번째 후속 치료 시작 또는 사망까지의 시간; TSST 무작위 배정부터 두 번째 후속 치료 시작 또는 사망까지의 시간

• MMR 상태에 따른 유효성 분석 결과, pMMR에서는 더발루맙 단독투여군 대비 더발루맙+올라파립 병용투여군에서 개선된 효과가 관찰됨. 두 비교 모두에서 OS의 수치상 개선이 확인되었으며, ORR 및 DoR을 포함한 이차 평가변수를 통해 이익의 일관성이 뒷받침되었음

	SoC + D + O (N = 239)	SoC + D (N = 238)	SoC (N = 241)
PFS (연구자평가)(2023년4월12일)
pMMR	N=191	N=192	N=192
사건수/총환자수(%)	108/191 (56.5)	124/192 (64.6)	148/192 (77.1)
중앙값a(95% CI), (개월)	15.0 (12.4, 18.0)	9.9 (9.44, 12.5)	9.7 (9.2, 10.1)
12개월에 무진행% (95% CI)	59.4 (52.0, 66.0)	44.4 (37.1, 51.4)	40.8 (33.6, 47.8)
18개월에 무진행% (95% CI)	42.0 (34.1, 49.6)	31.3 (24.2, 38.6)	20.0 (14.1, 26.7)
HRb(95%CI)	0.57 (0.44, 0.73)	0.77 (0.60, 0.97)	-
dMMR	N=48	N=46	N=49
사건수/총환자수(%)	18/48 (37.5)	15/46 (32.6)	25/49 (51.0)
중앙값a(95% CI), (개월)	31.8 (12.4, NR)	NR (NR, NR)	7.0 (6.7, 14.8)
12개월에무진행% (95% CI)	70.0 (54.7, 81.0)	67.9 (51.1, 80.0)	43.3 (27.3, 58.3)
18개월에무진행% (95% CI)	62.7 (46.9, 75.0)	67.9 (51.1, 80.0)	31.7 (16.7, 47.9)
HRb(95%CI)	0.41 (0.21, 0.75)	0.42 (0.22, 0.80)	-
OS (2023년4월12일)
pMMR	N=191	N=192	N=192
사건수/총환자수(%)	46/191 (24.1)	58/192 (30.2)	64/192 (33.3)
중앙값a(95% CI), (개월)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)	25.9 (25.1, NR)
12개월에무진행% (95% CI)	87.3 (81.7, 91.3)	82.5 (76.3, 87.2)	81.0 (74.6, 85.9)
18개월에무진행% (95% CI)	76.9 (69.5, 82.7)	71.7 (64.0, 78.1)	69.9 (62.3, 76.2)
HRb(95%CI)	0.69 (0.47, 1.00)	0.91 (0.64, 1.30)	-
dMMR	N=48	N=46	N=49
사건수/총환자수(%)	6/48 (12.5)	7/46 (15.2)	18/49 (36.7)
중앙값a(95% CI), (개월)	NR (NR, NR)	NR (NR, NR)	23.7 (16.9, NR)
12개월에무진행% (95% CI)	89.2 (76.0, 95.4)	91.2 (78.2, 96.6)	74.4 (59.4, 84.6)
18개월에무진행% (95% CI)	89.2 (76.0, 95.4)	86.1 (71.5, 93.6)	65.8 (49.4, 78.0)
HRb(95%CI)	0.28 (0.10, 0.68)	0.34 (0.13, 0.79)	-
a Kaplan-Meier 기법을 사용하여 계산되었다. b HR이 1 미만이면 백금 기반 화학요법 + 더발루맙 + 올라파립 또는 백금 기반 화학요법 + 더발루맙 투여군이 백금 기반 화학요법에 비해 유리하다. CI 신뢰구간; dMMR 불일치 복구 결함; HR 위험 비율; NR 도달하지 않음; OS 전체 생존; PFS 무진행 생존; pMMR 불일치 복구 정상 백금 기반 화학요법과 비교 시, 백금 기반 화학요법과 더발루맙을 병용 투여한 다음 더발루맙을 단일요법으로 또는 올라파립과 병용하여 유지요법으로 투여한 경우 자궁내막암/질환 증상에 해로운 영향을 미치지 않았다. 다양한 환자 보고 증상, 기능 및 전반적인 건강 상태/QoL의 베이스라인 대비 변화는 군들 사이에서 유사했다.

6.5.8. 안전성 결과에 대한 요약 및 결론

• 백금 기반 화학요법과 더발루맙을 병용하여 치료한 후 올라파립과 병용하는 자궁내막암에 대한 화학요법(N=238)의 경우, 임상시험에서 권장 용량으로 사용했을 때 안전성 프로필은 전반적으로 개별 치료법의 프로필과 일치하였음. 다만, 더발루맙을 올라파립과 병용투여한 환자에서 순수 적혈구 무형성증(3건)이 흔하게 보고되었음

• (SoC + D vs SoC) 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 SoC + D vs SoC 투여군의 안전성 프로파일 비교시 백금 기반 화학요법 및 더발루맙의 알려진 프로파일과 일치함.  백금 기반 화학요법의 작용 방식에 따르면 보고된 가장 흔한 AE(발생률 ≥30%)는 빈혈, 탈모, 메스꺼움, 피로, 변비, 설사였음. SoC + D 투여군에서 SoC 투여군에 비해 확인된 더발루맙에 대한 imAE(프로그램에 따라 판정된)의 발생률은 28.1% vs 6.8%로, 더발루맙의 확립된 안전성 프로파일과 일치함

• (SoC + D + O vs SoC) 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자에서 전체 및 유지 단계 동안 SoC + D + O vs SoC + D 비교시 백금 기반 화학요법, 더발루맙 및 올라파립의 알려진 프로파일과 전반적으로 일치함. SoC + D 및 SoC + D + O 투여군에서 시험자 평가에 따라 보고된 더발루맙의 imAE(프로그램에 따라 판정된) 발생률은 유사하고 더발루맙 단일요법의 알려진 안전성 프로파일과 일치했으며, 이는 올라파립을 SoC + D 요법에 추가했을 때 imAE의 빈도가 유사하였음(전체: SoC + D 투여군의 경우 28.1% vs SoC + D + O 투여군의 경우 23.5%, 유지 단계: 14.8% vs 14.1%). 올라파립의 이전 임상시험과 마찬가지로, 시험 전체와 유지 단계 중 30% 이상의 발생률로 보고된 가장 흔한 AE는 빈혈과 메스꺼움이었으며, 이 AE는 SoC + D + O 투여군에서 SoC + D 투여군과 비교해 5% 이상의 빈도 차이로도 보고되었음. 다만, 더발루맙을 올라파립과 병용투여한 환자에서 순수 적혈구 무형성증(3건)이 흔하게 보고되었음

6.5.9. 유익성-위해성 평가(CTD 2.5.6)

(1) 유익성

DUO-E의 유효성 자료 전체는 SoC+D와 SoC 비교 및 SoC+D + O와 SoC 비교에서 유의하고 의미 있는 치료 이익 평가를 뒷받침하며, 더발루맙 및 백금 기반 화학요법 치료 후 더발루맙 단일요법 또는 올라파립과의 병용요법이 현재의 표준치료보다 상당한 이익을 제공한다는 점을 입증한다. FAS 결과가 생물학적으로 관련된 특정 하위군에 의해 발생했는지 여부를 이해하는 것이 중요하다는 점을 인식하여, 더발루맙의 유익성은 dMMR 및 pMMR 하위군 전반에서 관찰되고 dMMR 집단에서 더발루맙 유익성이 가장 크게 관찰되는 것으로 확인된다. dMMR 하위군에서 더발루맙에 올라파립을 추가하면 SoC 화학요법에 비해 임상적 유익성이 확인되었지만, 결과는 SoC + D와 유사했다. SoC + D 대비 SoC + D + O의 HR 점추정치에 따르면, 올라파립의 SoC + D + O 요법에 대한 기여도는 pMMR 하위군에서 입증되었다. 결론적으로, DUO-E 시험에서 연구된 두 가지 요법은 아직 미충족 의료 수요가 남아 있는 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자를 위한 새로운 1차 치료 방안이 될 수 있다.

(2) 위해성

DUO-E의 안전성 결과는 일반적으로 카보플라틴, 파클리탁셀, 더발루맙, 올라파립의 알려진 안전성 프로파일과 일치했다. 전반적인 안전성 자료는 더발루맙 및 백금 기반 화학요법 투여 후 더발루맙 단일요법 또는 올라파립과 병용요법 시 연관된 위해성이 카보플라틴, 파클리탁셀, 더발루맙 및 올라파립 단독 투여의 알려진 위해성과 대체로 일치한다는 사실을 입증한다. 알려진 위해성은 1차 환경의 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자 집단에 대한 치료 요법에 대해 관리 가능한 것으로 간주된다.

(3) 유익성-위해성 결론

AstraZeneca는 DUO-E의 자료가 전체 집단에서 긍정적인 유익성-위해성 프로파일을 뒷받침한다고 간주한다. 그러나 DUO-E를 MMR 집단이라는 관점을 통해 분석할 때, dMMR 및 pMMR 하위군 모두에서 SoC + D 요법에 대한 긍정적인 유익성/위해성이 나타나며, dMMR 집단에서 유익성이 가장 크다는 점에 유의하는 것이 중요하다. 또한, pMMR 집단에 대해 SoC + D + O 요법에서 올라파립의 긍정적인 유익성/위해성이 존재한다. 종합해 보면, 더발루맙 및 백금 기반 화학요법 투여 후 더발루맙 단일요법 또는 올라파립과 병용 투여 시 질병 진행을 지연시키고 임상 결과를 개선함으로써 1차 환경의 진행성 또는 재발성 자궁내막암 환자의 치료에 실질적인 변화를 가져올 수 있는 잠재력을 지니고 있다.

6.6. 가교자료 : 해당사항 없음

6.7. 임상에 대한 심사자의견

7. 외국의 사용현황에 관한 자료

• FDA, Lynparza 100mg, 150mg (2017.08.17 허가, 2023.11.06. 최신변경)

• EMA, Lynparza 100mg, 150mg (2014.12.16. 허가, 2024.04.01. 최신변경)

8. 국내유사제품과의 비교검토 및 당해 의약품등의 특성에 관한 자료

•린파자100밀리그램 외 1품목(올라파립), 2019.10.29. 수입품목 신약 허가

(재심사 기간 : 2019.10.29.~2025.10.28.(6년))

[붙임 2] 위해성 관리 계획 요약

□ 품목 개요

회사명	한국아스트라제네카(주)	허가일	2019.10.29.
제품명	린파자정100밀리그램(올라파립) 린파자정150밀리그램(올라파립)	위해성관리계획 번호 (버전, 날짜)	Ver 6s3
주성분 및 함량	(기허가사항과 동일) · 린파자정100밀리그램(올라파립) 1정(414mg 중) 올라파립 100.0mg · 린파자정150밀리그램(올라파립) 1정(618mg 중) 올라파립 150mg
효능·효과	난소암 단독요법 • 1차 백금 기반 항암화학요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 새로 진단된 진행성 BRCA 변이 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 성인 환자의 유지 요법 • 2차 이상의 백금기반요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 백금민감성 재발성 고도 상피성 난소암(난관암 또는 일차 복막암 포함) 성인 환자의 단독 유지요법 베바시주맙 병용요법 • 1차 백금 기반 항암화학요법과 베바시주맙 병용투여 요법에 반응(부분 또는 완전반응)한 상동재조합결핍(HRD) 양성(BRCA변이 또는 유전체 불안정성으로 정의)인 고도 상피성 난소암, 난관암 또는 일차 복막암 성인 환자의 병용 유지 요법 유방암 • 이전에 수술 전 보조요법 또는 수술 후 보조요법 조건에서 항암화학요법 치료경험이 있는 gBRCA 변이 HER2-음성 고위험 조기 유방암 성인 환자의 수술 후 보조요법 • 이전에 항암화학요법 치료 경험이 있는 gBRCA 변이 HER2-음성 전이성 유방암 성인 환자의 치료. 환자는 수술 전 보조요법, 수술 후 보조요법, 또는 전이성 조건에서 항암화학요법을 받았을 수 있다. 췌장암 1차 백금 기반 항암화학요법을 최소 16주간 받은 후 진행하지 않은 gBRCA 변이 전이성 췌장암 성인 환자의 유지 요법 전립선암 • 이전에 새로운 호르몬 치료제 치료 후 질병이 진행한 경험이 있는 BRCA 변이 전이성 거세 저항성 전립선암 성인 환자의 치료 • 아비라테론 및 프레드니솔론과의 병용요법 : 전이성 거세 저항성 전립선암 진단 후 항암화학요법 치료경험이 없는 성인 환자의 치료 자궁내막암 더발루맙 병용요법: 불일치 복구 결함이 없는 (pMMR, mismatch repair proficient) 진행성 또는 재발성 자궁내막암 성인 환자의 1차 치료로 카보플라틴 및 파클리탁셀과 더발루맙 병용 후, 질병이 진행하지 않은 환자에서 더발루맙과의 병용 유지 요법

□ 안전성 검토항목 및 조치계획

안전성 검토항목	의약품 감시계획	위해성 완화 조치방법*
1. 중요한 규명된 위해성
골수형성이상증후군(MDS)/ 급성골수성백혈병(AML)	일반적인 의약품 감시활동 린파자정(올라파립) 시판후조사(PMS) 자궁내막암환자에서 더발루맙(임핀지)의 단독 또는 올라파립(린파자)과 병용요법에 대한 시판후조사(PMS)	첨부문서(안) 환자용 사용설명서
2. 중요한 잠재적 위해성
새로운원발성악성종양 (New primary malignancies) 배태자 생존 및 이상발달에 미치는 영향 (Effects on embryofoetal survival and abnormal development)	일반적인 의약품 감시활동 린파자정(올라파립) 시판후조사(PMS) 자궁내막암환자에서 더발루맙(임핀지)의 단독 또는 올라파립(린파자)과 병용요법에 대한 시판후조사(PMS)	첨부문서(안) 환자용 사용설명서
3. 중요한 부족정보
-	-	-